生物通報道  在癌癥中，一些細胞信號通路是能夠阻礙或加速疾病進展的一連串關(guān)鍵事件。由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項多機構(gòu)國際研究，揭示出了有關(guān)長鏈非編碼RNAs(lncRNA)與在許多癌癥中過度表達的一種信號通路HIF-1之間如何互作的新信息。

這項在線發(fā)表于《自然細胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上的研究，探討了HIF-1在一種難治性侵襲性乳腺癌：三陰性乳腺癌（TNBC）中的作用。研究人員分析了來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的數(shù)據(jù)。TCGA是一項獲得美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家癌癥研究所和國家人類基因組研究所支持的研究計劃，旨在調(diào)查20種以上不同類型癌癥的基因組改變。

三陰性乳腺癌，是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均呈陰性的一種特殊類型乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%，其許多生物學(xué)特性和基底細胞樣乳腺癌相似，但兩者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此亦不能完全等同。在西方人群中，三陰性乳腺癌占全部乳腺癌的10%-15%，尤以非洲裔人群多見。這種疾病本身具有較高的侵襲性，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，且缺乏內(nèi)分泌治療，抗HER2靶向治療的機會。

分子與細胞腫瘤學(xué)系助理教授楊柳青（Liuqing Yang，音譯）博士說：“三陰性乳腺癌仍然是一個嚴重的健康問題，需要考慮新興的長鏈非編碼RNAs作為對抗這一疾病的生物標記物和治療靶點。”（延伸閱讀：華人學(xué)者Cell文章：誰為癌癥轉(zhuǎn)移開了綠燈 ）

楊柳青和共同作者、分子與細胞腫瘤學(xué)系助理教授林春如（Chunru Lin，音譯）博士一起，證實4個磷酸化位點影響了一些關(guān)鍵細胞功能。

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林春如說：“我們的研究在一條LINK-A調(diào)控的信號通路中鑒別出了4個從前未知的磷酸化位點。這些事件預(yù)測出TNBC患者具有較差的預(yù)后表明，LINK-A信號通路在這一疾病中起至關(guān)重要的作用，有可能提供了一些廣泛的治療靶點。”

該研究小組鑒別出了一個稱作為LINK-A的lncRNA，在三陰性乳腺癌中它激活了HIF1信號。

楊柳青說：“我們的研究揭示出了一種調(diào)節(jié)HIF1的lncRNA-蛋白激酶模塊。這一LINK-A依賴性的HIF1信號級聯(lián)反應(yīng)及對癌細胞產(chǎn)生的影響表明，LINK-A和一些LINK-A互作激酶及受體是TNBC有前景的治療靶點。”

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

The LINK-A lncRNA activates normoxic HIF1α signalling in triple-negative breast cancer

Although long non-coding RNAs (lncRNAs) predominately reside in the nucleus and exert their functions in many biological processes, their potential involvement in cytoplasmic signal transduction remains unexplored. Here, we identify a cytoplasmic lncRNA, LINK-A (long intergenic non-coding RNA for kinase activation), which mediates HB-EGF-triggered, EGFR:GPNMB heterodimer-dependent HIF1α phosphorylation at Tyr 565 and Ser 797 by BRK and LRRK2, respectively. These events cause HIF1α stabilization, HIF1α–p300 interaction, and activation of HIF1α transcriptional programs under normoxic conditions. Mechanistically, LINK-A facilitates the recruitment of BRK to the EGFR:GPNMB complex and BRK kinase activation. The BRK-dependent HIF1α Tyr 565 phosphorylation interferes with Pro 564 hydroxylation, leading to normoxic HIF1α stabilization. Both LINK-A expression and LINK-A-dependent signalling pathway activation correlate with triple-negative breast cancer (TNBC), promoting breast cancer glycolysis reprogramming and tumorigenesis. Our findings illustrate the magnitude and diversity of cytoplasmic lncRNAs in signal transduction and highlight the important roles of lncRNAs in cancer.