生物通報(bào)道  來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心的研究人員證實(shí)，在巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中miRNA-324-5p對(duì)CUEDC2表達(dá)的調(diào)控是防止不適當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。miRNA-324-5p-CUEDC2軸調(diào)控失常可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞功能障礙，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展。這些研究結(jié)果發(fā)表在近期的《Cell Reports》雜志上。

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的李濤（Tao Li）副研究員和夏晴（Qing Xia）副研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者主要從事先天免疫調(diào)控研究，特別是關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的功能調(diào)控研究。后者則主要從事腫瘤發(fā)生機(jī)制研究，包括細(xì)胞周期調(diào)控及其功能異常在腫瘤發(fā)生中的作用、炎癥誘發(fā)腫瘤的調(diào)控機(jī)制和靶標(biāo)研究等。

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）又稱大腸癌，是第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤（延伸閱讀：賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機(jī)制 ）。眾所周知，腸道炎癥是導(dǎo)致CRC的主要原因之一。炎性腸病(IBDs)是一種腸道炎癥性疾病，其往往會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC)形成。像許多的實(shí)體瘤一樣，結(jié)直腸癌被包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的各種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

巨噬細(xì)胞是在宿主防御和炎癥中起重要作用的一類先天免疫細(xì)胞。單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞存在于全身的許多組織中。巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性，可在不同的生理或病理環(huán)境中極化形成具有不同功能的特殊亞型。存在于腫瘤中的巨噬細(xì)胞通常被稱作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)。動(dòng)物模型及臨床研究表明，TAMs以各種方式，例如生成促血管生成因子、免疫調(diào)控和組織重塑促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。腫瘤衍生分子，例如IL-4可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞獨(dú)特的狀態(tài)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但目前對(duì)于TAM發(fā)揮功能的潛在機(jī)制仍不清楚。

近期的一些研究顯示，巨噬細(xì)胞是通過(guò)生成一些促腫瘤細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。通常，促炎細(xì)胞因子生成處于幾條信號(hào)通路的緊密控制之下，NF-kB在其中充當(dāng)了中心調(diào)控因子。NF-kB信號(hào)負(fù)向調(diào)控因子例如NLRP12和CYLD發(fā)生缺陷，可導(dǎo)致對(duì)結(jié)腸炎癥過(guò)敏及腫瘤發(fā)生。在以往的研究中，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員曾報(bào)告稱發(fā)現(xiàn)CUEDC2調(diào)控了NF-kB信號(hào)，表明它有可能是一個(gè)重要的炎癥調(diào)控分子。

在這篇新文章中，研究人員證實(shí)CUEDC2是巨噬細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，并且在保護(hù)機(jī)體對(duì)抗結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生中起至關(guān)重要的作用。他們發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中CUEDC2表達(dá)顯著上調(diào)，CUEDC2缺陷可導(dǎo)致過(guò)度生成促炎細(xì)胞因子。在巨噬細(xì)胞中CUEDC2水平受到miR-324-5p的調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)Cuedc2基因敲除（KO）小鼠對(duì)于葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎更為敏感，巨噬細(xì)胞移植結(jié)果表明，敏感度增加是由于缺失CUEDC2的巨噬細(xì)胞功能失常所導(dǎo)致。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Cuedc2 KO小鼠更容易形成結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥。重要的是，在人類結(jié)直腸癌巨噬細(xì)胞中幾乎無(wú)法檢測(cè)到CUEDC2的表達(dá)，這種CUEDC2表達(dá)下降與高水平的IL-4和miR-324-5p相關(guān)。

這些結(jié)果表明了，CUEDC2在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并且與結(jié)腸炎和結(jié)腸腫瘤的形成相關(guān)聯(lián)。新研究為治療結(jié)直腸癌提供了潛在的新靶點(diǎn)。

（生物通：何嬙）

作者簡(jiǎn)介：

李濤

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 副研究員

1979年6月生于青海西寧。2003年畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)，獲學(xué)士學(xué)位，2008年畢業(yè)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，獲博士學(xué)位。 2008年-2010年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）做訪問(wèn)學(xué)者。

主要業(yè)績(jī)：
主要從事先天免疫調(diào)控研究，特別是關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cell）的功能調(diào)控研究。將先天免疫調(diào)控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系起來(lái)，以期發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)控失常在腫瘤發(fā)生中的作用。近年來(lái)在先天免疫調(diào)控與炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞分化與功能、MicroRNA在炎癥反應(yīng)中的新機(jī)制，以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能研究中取得重要突破。主要研究成果發(fā)表在Nature Immunology、Nature Cell Biology、Molecular Cell等雜志上。2008-2010年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）做訪問(wèn)學(xué)者，2011年被評(píng)選為“北京市科技新星”，2013年獲得國(guó)家科技部首屆“863”青年科學(xué)家基金。作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、863計(jì)劃、973計(jì)劃等多項(xiàng)課題研究。

夏晴

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 副研究員 研究生導(dǎo)師;國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 副主任
：
1973年6月生于四川瀘州。1994年畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué)，獲學(xué)士學(xué)位。2002年畢業(yè)于第二軍醫(yī)大學(xué)，獲博士學(xué)位。

主要業(yè)績(jī)：
主要從事腫瘤發(fā)生機(jī)制研究，包括細(xì)胞周期調(diào)控及其功能異常在腫瘤發(fā)生中的作用、炎癥誘發(fā)腫瘤的調(diào)控機(jī)制和靶標(biāo)研究等。近年來(lái)在J B C、J Proteome Res、BMC Medical Genomics、JMCC、EMBO J、PNAS、 Nature Cell Biology等雜志上發(fā)表論文30余篇。相關(guān)研究成果獲北京市科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技支撐計(jì)劃、轉(zhuǎn)基因重大專項(xiàng)等多項(xiàng)課題。

生物通推薦原文摘要：

Dysregulation of the MiR-324-5p-CUEDC2 Axis Leads to Macrophage Dysfunction and Is Associated with Colon Cancer

CUEDC2, a CUE-domain-containing protein, modulates inflammation, but its involvement in tumorigenesis is still poorly understood. Here, we report that CUEDC2 is a key regulator of macrophage function and critical for protection against colitis-associated tumorigenesis. CUEDC2 expression is dramatically upregulated during macrophage differentiation, and CUEDC2 deficiency results in excessive production of proinflammatory cytokines. The level of CUEDC2 in macrophages is modulated by miR- 324-5p. We find that Cuedc2 KO mice are more susceptible to dextran-sodium-sulfate-induced colitis, and macrophage transplantation results suggest that the increased susceptibility results from the dysfunction of macrophages lacking CUEDC2. Furthermore, we find that Cuedc2 KO mice are more prone to colitis-associated cancer. Importantly, CUEDC2 expression is almost undetectable in macrophages in human colon cancer, and this decreased CUEDC2 expression is associated with high levels of interleukin-4 and miR-324-5p. Thus, CUEDC2 plays a crucial role in modulating macrophage function and is associated with both colitis and colon tumorigenesis.