生物通報道  來自軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所、大連醫(yī)科大學等機構(gòu)的研究人員在新研究中證實，泛素連接酶Smurf1是影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的一個重要因子，類泛素修飾蛋白Nedd8對癌癥的形成過程中Smurf1的活化起至關重要的作用。相關研究發(fā)表在5月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

國際著名細胞生物學家、遺傳學家賀福初（Fuchu He）院士和軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所的的張令強（Lingqiang Zhang）教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學、蛋白質(zhì)組學與生物信息學研究。張令強教授師從賀福初院士，目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調(diào)控機制，DNA損傷反應與修復的分子機制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等（延伸閱讀：賀福初院士Cell Res解析細胞增殖調(diào)控 ）。

泛素化是體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯后重要修飾之一,是蛋白質(zhì)降解的信號。泛素連接酶E3是泛素化過程中的關鍵酶之一,介導活化的泛素從結(jié)合酶E2轉(zhuǎn)移到底物,不同的泛素連接酶作用于不同的底物蛋白,決定了泛素化修飾的特異性.根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能機制的不同,可將泛素連接酶E3分為HECT家族和RING-finger家族。HECT類泛素連接酶在骨穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生、病毒感染等過程中發(fā)揮重要功能。

Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結(jié)構(gòu)域，中間的WW結(jié)構(gòu)域，和C端的HECT結(jié)構(gòu)域。以往的研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12細胞里過表達Smurf1能阻止BMP蛋白信號轉(zhuǎn)導通路，引起成骨的累積；同時還發(fā)現(xiàn)Smurf1能泛素化降解Smad5促進肌細胞的分化。Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通過降解激活的磷酸化形式的MEKK2來抑制動物的骨形成，而且這種抑制作用是隨年齡的增加而更加明顯。Smurf1可通過泛素化降解Rho的降解來調(diào)控細胞極性和細胞前突的形成。這些均說明了Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調(diào)控中占重要的作用。

NEDD8是一種能夠?qū)Φ孜锏鞍走M行修飾的類泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通過介導稱為Neddylation的類泛素修飾來調(diào)控Cullin-RING E3連接酶的活性，進而參與到細胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄與信號傳導等生物學過程。但其與HECT類泛素連接酶關系未見報道。

在新研究中，賀福初院士、張令強教授及同事們證實neddylation類泛素化修飾激活了Smurf1。Smurf1與Nedd8及Ubc12發(fā)生物理互作，形成了一個Nedd8-硫酯（thioester）中間體，隨后在多個賴氨酸殘基上催化自身neddylation。研究人員證實，這種自neddylation需要HECT N-裂片（lobe）C426上的一個活性位點。Smurf1蛋白Neddylation有力促進了招募泛素交聯(lián)酶E2,提高了Smurf1的泛素連接酶活性。Neddylation調(diào)控作用保守存在于人類Smurf1和酵母Rsp5中。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)直腸癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高與癌癥進展和不良預后相關。這是國際上首次揭示Smurf1是促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且導致病人預后差的一個重要因子。這對于幫助臨床判斷結(jié)直腸癌的預后，以及研發(fā)出臨床治療結(jié)直腸癌的抑制劑具有重要的意義。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

The covalent modifier Nedd8 is critical for the activation of Smurf1 ubiquitin ligase in tumorigenesis

Neddylation, the covalent attachment of ubiquitin-like protein Nedd8, of the Cullin-RING E3 ligase family regulates their ubiquitylation activity. However, regulation of HECT ligases by neddylation has not been reported to date. Here we show that the C2-WW-HECT ligase Smurf1 is activated by neddylation. Smurf1 physically interacts with Nedd8 and Ubc12, forms a Nedd8-thioester intermediate, and then catalyses its own neddylation on multiple lysine residues. Intriguingly, this autoneddylation needs an active site at C426 in the HECT N-lobe. Neddylation of Smurf1 potently enhances ubiquitin E2 recruitment and augments the ubiquitin ligase activity of Smurf1. The regulatory role of neddylation is conserved in human Smurf1 and yeast Rsp5. Furthermore, in human colorectal cancers, the elevated expression of Smurf1, Nedd8, NAE1 and Ubc12 correlates with cancer progression and poor prognosis. These findings provide evidence that neddylation is important in HECT ubiquitin ligase activation and shed new light on the tumour-promoting role of Smurf1.