《ESMO Open》：A machine learning assay to predict disease recurrence in hormone receptor-positive breast cancer
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為了解決現有多基因檢測工具難以精準識別臨床低風險但復發風險高的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，以指導CDK4/6抑制劑等新型輔助治療方案的應用，研究人員開發并驗證了名為ER-Predict的集成機器學習模型。該模型基于14個基因的表達特征，能夠有效、獨立地預測患者復發風險，并在外部驗證中超越現有工具，其識別的高風險腫瘤顯示出細胞周期通路激活特征，為靶向治療提供了潛在依據。
激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌是乳腺癌中最常見的亞型，約占所有病例的70%。盡管與其它亞型相比預后相對較好，但仍有一部分患者在確診多年后發生疾病復發，甚至有近一半的復發事件發生在診斷5年之后。傳統的多基因檢測工具，如Oncotype DX和EndoPredict，已被用于評估復發風險和指導輔助化療決策。然而，隨著細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）等新型藥物的出現，臨床上需要更精準的工具來識別那些看似臨床風險不高、但實際復發風險高、可能從強化治療中獲益的患者。特別是在臨床低風險或晚期復發的患者中，現有檢測工具的準確性尚有爭議。為了應對這一臨床需求，研究人員開發了名為ER-Predict的集成機器學習模型，旨在更準確地預測早期HR+/HER2-乳腺癌的復發風險，相關成果已發表在《ESMO Open》期刊上。
為了開展此項研究，作者主要采用了以下幾種關鍵技術方法。首先，從cBioPortal等公共數據庫獲取了大量早期乳腺癌樣本的轉錄組微陣列數據，構建了包含1413名HR+/HER2-患者的開發隊列。其次，利用機器學習特征選擇算法（包括隨機森林、Boruta算法和SHAP值分析），從初始的20385個基因中篩選出了一個關鍵的14基因特征。接著，基于這14個基因，構建了一個集成機器學習模型（ER-Predict），該模型結合了支持向量機、梯度提升生存森林等多種算法，通過多數投票機制對患者進行復發風險高低分類。再者，研究匯集了來自8個獨立研究的1118名患者的轉錄組和臨床數據進行外部驗證，以評估模型的泛化能力。同時，通過復現已獲批的多基因檢測（如Oncotype DX和EndoPredict）的結果，對ER-Predict進行了性能橫向比較。最后，利用基因富集分析、差異基因表達分析以及來自癌癥細胞系百科全書（DepMap）和癌癥藥物敏感性基因組學數據庫的藥敏數據，對ER-Predict識別的高風險腫瘤的生物學特征和潛在治療敏感性進行了探索。
ER-Predict模型的開發與初步內部驗證
研究團隊利用一個包含1413名HR+/HER2-早期乳腺癌患者的開發隊列，通過機器學習方法篩選出一個包含14個基因的特征。基于此特征，他們構建了一個集成機器學習模型，命名為ER-Predict。在開發隊列的訓練集中，ER-Predict將47.8%的患者歸類為高風險，這些高風險患者表現出更差的臨床病理特征，并且其復發無進展生存期顯著縮短。在內部驗證集中，ER-Predict同樣表現穩健，能有效區分高風險和低風險患者，其預測的風險分類與患者的長期生存顯著相關。
ER-Predict在外部驗證中顯示可有效預測高危復發患者，且與臨床風險無關
在包含了1118名患者的八個獨立數據集的外部驗證中，ER-Predict依然表現出色。被歸類為高風險的患者，其無遠處轉移生存期顯著更差。重要的是，即使在淋巴結陰性、非高等級（G1/G2）腫瘤等傳統臨床低風險亞組中，ER-Predict仍能有效識別出復發風險高的患者。此外，研究發現ER-Predict的風險分類與輔助化療的獲益存在交互作用，提示高風險患者可能從化療中獲益更多。
將ER-Predict與已獲臨床批準的預后工具進行性能比較
研究將ER-Predict與重新計算的Oncotype DX和EndoPredict等成熟的多基因檢測工具進行了比較。結果顯示，盡管現有工具本身也與患者預后相關，但在多變量分析模型中加入ER-Predict后，只有ER-Predict仍能保持與無遠處轉移生存期的強獨立關聯。ER-Predict是唯一能對晚期復發（診斷5年后）提供額外預后信息的工具。此外，在T1/N0等極低臨床風險的腫瘤中，ER-Predict也顯示出識別高危患者的潛力。
ER-Predict特異性地識別與耐藥相關的管腔樣轉錄組特征
分子機制分析表明，ER-Predict的14基因特征與細胞周期調控通路（特別是E2F靶點和G2/M檢查點）密切相關。被ER-Predict歸類為高風險的腫瘤顯示出這些通路的顯著激活。值得注意的是，盡管高風險腫瘤E2F靶點高表達，但其視網膜母細胞瘤蛋白1（Rb1）的表達得以保留，這提示其對CDK4/6抑制劑可能依然敏感。初步的體外藥敏實驗也支持了這一點，高風險腫瘤細胞系對CDK4/6抑制劑并未顯示出更高的耐藥性。
在結論與討論部分，該研究認為ER-Predict是一個針對早期HR+/HER2-乳腺癌的強大、穩健的復發風險預測工具。它不僅能夠獨立于傳統臨床病理因素之外提供預后信息，還能有效識別現有工具難以捕捉的臨床低風險高危患者和晚期復發風險。與現有獲批的多基因檢測相比，ER-Predict在綜合性能上展現出優勢。更重要的是，其分子特征揭示了高風險腫瘤與細胞周期通路的激活和Rb1蛋白保留相關，這為使用CDK4/6抑制劑進行靶向治療提供了潛在的生物學依據和行動方向。這項研究填補了現有臨床需求的一個空白，為更精準地指導輔助治療強化（特別是CDK4/6抑制劑的應用）提供了新的決策支持工具。然而，研究也指出了其局限性，如外部驗證隊列的治療方案異質性較大、樣本量在部分亞組中仍顯不足、以及缺乏與原始商業版檢測工具的直接比較等。未來的研究需要在更大規模的前瞻性隊列中進一步驗證其臨床效用，并探索其作為CDK4/6i療效預測標志物的潛力。總而言之，ER-Predict的出現有望推動早期HR+/HER2-乳腺癌治療向更個體化、更精準的方向邁進。
