《The British Journal of Psychiatry》：External validity of randomised clinical trials in psychiatry: borderline personality disorder as an example
編輯推薦：
本研究針對精神科隨機化臨床試驗中，由于篩選前患者流失導致樣本代表性不足、影響結果外推性的問題，以邊緣型人格障礙（BPD）為例，通過真實世界隊列數據分析，揭示大量患者在到達試驗篩選階段前即已退出臨床路徑，進而提出在轉診階段優化篩選與隨機化流程的策略，強調了提升試驗外部效度對指導臨床實踐的重要意義。
在精神健康領域，當臨床醫生需要為患者選擇一種基于科學證據的治療方法時，他們通常會去查找和參考隨機化臨床試驗的結果。這類試驗被認為是評估醫療干預效果的“金標準”。然而，一個常常被忽視的關鍵問題是：這些試驗得出的結論，究竟在多大程度上能適用于診室里千差萬別的真實患者？這就是研究的“外部效度”或“一般化”問題。如果參與試驗的患者群體與日常臨床實踐中遇到的患者群體存在系統性差異，那么即使試驗本身設計嚴謹（內部效度很高），其結果對指導真實世界的治療決策價值也可能大打折扣。
這個問題在精神科許多疾病的研究中都存在，而以邊緣型人格障礙（Borderline Personality Disorder, BPD）為例尤為典型。BPD是一種常見且令人痛苦的精神障礙，患者常在門診心理診所接受治療。盡管已有研究（如2020年的一項Cochrane綜述）表明心理干預對BPD患者有益，但這些證據的確定性被評定為“低”。其中一個核心挑戰在于，我們并不清楚究竟有多少符合條件的BPD患者最終能夠進入臨床試驗。已有綜述發現，在篩選階段明確拒絕參與試驗的患者比例在4.4%到49.4%之間波動。但更關鍵的是，有多少患者甚至在還沒走到“篩選”這一步之前，就已經從臨床路徑中流失了？這部分“消失的患者”可能具有不同的臨床特征（例如更高的沖動性或更不穩定的病情），他們的缺席使得試驗人群無法代表更廣泛的BPD患者群體，導致研究結果存在“間接性”，從而限制了臨床醫生的決策依據。
為了揭示這一“隱形”的挑戰，研究人員克里斯蒂安·B·K等開展了一項分析。他們利用丹麥首都地區精神健康服務中心2017年至2023年的真實世界數據，追蹤了被轉診至BPD門診治療的患者流程。研究旨在厘清：有多少患者獲得了初始評估的機會？其中有多少人實際到場？之后又有多少人真正開始了治療？
研究發現，在此期間，共有3751名BPD患者被提供了門診初始評估的機會。然而，其中11%的患者根本沒有出席這次評估。在出席了評估的患者中，只有65%的人被提供了治療，而最終實際開始治療的患者比例僅為56%。這意味著，從獲得評估機會到實際開始治療，有高達44%的潛在符合條件的患者中途流失。如果此時診所有相關的臨床試驗正在招募，那么這11%至44%的患者很可能根本沒有機會被告知或參與試驗篩選。
這張Sankey圖直觀地展示了患者從轉診到開始治療過程中的巨大損耗。它清晰地表明，在BPD的心理治療試驗中，許多患者是在無意中被排除在外的，因為他們早在有資格接受試驗篩選之前就中斷了臨床進程。其結果是，我們目前基于臨床試驗的“證據”，對于這一未得到充分代表的患者群體是否有效，知識非常有限。此外，BPD試驗本身在研究期間就常面臨高脫落率，如果將所有轉診至診所的潛在合格患者都納入考量，這個脫落率估計會更高。
主要技術方法
本研究主要采用了觀察性隊列研究的設計和回顧性數據分析方法。研究人員從丹麥首都地區精神健康服務中心的系統中，提取了2017年至2023年間所有被轉診至邊緣型人格障礙門診治療的患者的匿名聚合數據。核心分析方法是流程描述性統計，通過計算各關鍵節點（提供初始評估、出席評估、提供治療、開始治療）的患者數量和比例，來描繪患者損耗的全貌。數據可視化則采用了Sankey圖，以清晰呈現患者在不同階段間的流轉與流失情況。
研究結果
患者流程與損耗：
通過分析丹麥首都地區2017-2023年的數據，研究具體量化了BPD患者從轉診到開始治療過程中的損耗。在3751名被提供初始評估的患者中，有11%未出席。在出席評估的患者中，僅65%被提供了治療，最終只有占總人數56%的患者真正開始了治療。這表明，在常規臨床路徑中，有大量（11%至44%）潛在符合條件的患者，可能在臨床試驗的篩選階段之前就已流失。
外部效度評估的盲點：
研究指出，在評估一項試驗的外部效度時，考量篩選和入組過程固然重要，但評估那些未能到達篩選階段的合格患者的比例同樣關鍵。然而，關于試驗預篩選階段的信息在現有文獻中往往有限或缺失。上述患者流程數據揭示了一個在大多數BPD試驗出版物中“不可見”的一般化挑戰。
對證據等級的影響：
這種由于患者早期流失導致的試驗人群與真實世界人群的差異，使得評估的干預措施可能僅對某一患者亞組是“證據確鑿”的。根據GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations，推薦分級的評估、制定與評價）框架，這構成了結果的“間接性”，從而降低了證據質量。
結論與討論
本項分析以邊緣型人格障礙為例，鮮明地揭示了隨機化臨床試驗在精神病學領域面臨的一個普遍而嚴峻的外部效度挑戰：大量可能在臨床實踐中需要治療的患者，在臨床試驗的招募篩選流程啟動之前，就已從標準臨床路徑中流失。這部分“消失的患者”未被納入研究視野，使得試驗參與者可能僅僅是更廣泛患者群體中的一個狹窄子集。其后果是，基于此類試驗得出的“有效”干預措施，其效果對于未參與試驗的真實世界患者而言是不確定的，這嚴重限制了臨床醫生做出知情決策的能力，也降低了患者獲得有效照護的機會。
研究強調，為了更準確地評估試驗結果的普遍適用性，試驗研究者有必要關注并記錄“預篩選”階段的患者情況。一個潛在的解決方案是，將試驗的篩選、知情同意收集、基線評估甚至隨機化程序，提前到轉診階段或診斷剛確認后實施，而不是等待治療正式開始。盡管這可能帶來操作上的挑戰，但能極大增強對試驗外部效度的理解。至少，試驗人員應在轉診階段實施詳細的篩選日志，以妥善記錄和說明納入試驗人群的外部效度。總之，提升臨床試驗的外部效度與確保其內部效度同等重要，這是生成真正能夠指導廣泛臨床實踐的高質量證據的關鍵一步。該研究發表于《The British Journal of Psychiatry》。
