帕金森�。≒D）的神經(jīng)病理學(xué)特征是黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性退化，導(dǎo)致紋狀體多巴胺耗竭和路易小體病理（Poewe等人，2017年）。大量證據(jù)表明α-突觸核蛋白（α-syn）的聚集激活了NLRP3炎性體（Huang等人，2023年）；而神經(jīng)炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加劇了α-syn的錯誤折疊，形成一個自我延續(xù)的惡性循環(huán)（Lema Tomé等人，2013年）。這些相互作用突顯了神經(jīng)炎癥在PD病理中的核心作用，強烈支持將其歸類為慢性神經(jīng)炎癥性疾�。℅rotemeyer等人，2022年）。
α-突觸核蛋白（α-syn）的翻譯后修飾（PTMs），包括SUMO化、泛素化、磷酸化和硝基化，對其聚集傾向有關(guān)鍵調(diào)控作用。其中，SUMO介導(dǎo)的PTMs在促進(jìn)α-syn積累中起著特別重要的作用（Khan和Jung，2023年）。α-syn在絲氨酸殘基上的磷酸化已被證實與其病理聚集密切相關(guān)，并是PD的關(guān)鍵分子標(biāo)志（Liu等人，2025年）。重要的是，這些PTMs之間存在功能上的相互作用，磷酸化調(diào)節(jié)SUMO化過程，反之亦然，從而影響α-syn的病理和疾病進(jìn)展（Zhang等人，2023年）。
含鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白16（ZBTB16），也稱為早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白（PLZF），是一種KRAB-ZF家族轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細(xì)胞生長、分化和凋亡（Suliman等人，2012年；Liu等人，2016年）。新證據(jù)表明ZBTB16是早期神經(jīng)元譜系分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（Gaber等人，2013年）。值得注意的是，亨廷頓病模型顯示ZBTB16能夠表觀遺傳地調(diào)節(jié)多巴胺能細(xì)胞的可塑性，提示其在多巴胺能細(xì)胞命運的特異性調(diào)控中的潛力（Huguet等人，2019年）。現(xiàn)有證據(jù)表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，ZBTB16似乎是中腦多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，對其分化軌跡和譜系決定起關(guān)鍵作用（Huguet等人，2019年）。
從機制上講，ZBTB16通過別構(gòu)激活E3泛素連接酶復(fù)合物來抑制自噬流（Zhang等人，2015年），揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持的一個新調(diào)控軸。ZBTB16的失調(diào)與阿爾茨海默病的病理過程有關(guān)，它導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知缺陷（Lee等人，2022年）。然而，其在PD中的確切機制作用仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。
新證據(jù)表明，外周血樣本中可檢測到的特定基因表達(dá)模式的變化可能與PD的不同進(jìn)展相關(guān)，這使外周血轉(zhuǎn)錄組特征成為PD預(yù)后分層的潛在生物標(biāo)志物（Pinho等人，2016年）�；谶@一病理生理學(xué)框架，我們系統(tǒng)地研究了PD患者外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中ZBTB16的表達(dá)動態(tài)。
ZBTB16已被證明是通過表觀遺傳-細(xì)胞因子相互作用調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)的潛在生物標(biāo)志物（Dong等人，2024年）。機制研究表明，ZBTB16調(diào)控SUMO化依賴的PTMs，從而調(diào)控非典型的炎性體組裝，它通過別構(gòu)控制凋亡相關(guān)斑點樣蛋白的寡聚化來放大炎性體介導(dǎo)的促炎反應(yīng)（Dong等人，2023年）。這些證據(jù)共同表明ZBTB16在神經(jīng)炎癥信號傳導(dǎo)級聯(lián)中起著關(guān)鍵作用，是將蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)與神經(jīng)免疫軸激活聯(lián)系起來的關(guān)鍵樞紐。
長鏈非編碼RNA（lncRNAs）在細(xì)胞過程中作為關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子（Waseem等人，2020年；Fok等人，2017年；Li等人，2019年）。在PD中，lncRNA的失調(diào)影響神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙和自噬等關(guān)鍵通路（Honarmand Tamizkar等人，2021年；Rezaei等人，2021年）。特定的lncRNA通路（如LINC09238/miR-30c-5p）通過線粒體機制參與PD病理（Yousefi等人，2022年）。外周血lncRNA的表達(dá)模式可能作為PD的生物標(biāo)志物（Huang等人，2024年）。雖然ZBTB16的失調(diào)與PD有關(guān)，但lncRNAs是否直接調(diào)控ZBTB16的轉(zhuǎn)錄尚不清楚。因此，本研究探討了PD多巴胺能細(xì)胞模型中l(wèi)ncRNAs對ZBTB16的表觀遺傳調(diào)控。
我們對ZBTB16啟動子的系統(tǒng)分析鑒定出幾個候選的調(diào)控lncRNAs（LNCipedia）。具體來說，我們發(fā)現(xiàn)lnc-USP28-6通過調(diào)控ZBTB16表達(dá)來驅(qū)動PD病理過程，進(jìn)而促進(jìn)炎性體激活和SUMO化介導(dǎo)的α-syn聚集。這一調(diào)控軸成為PD發(fā)展的重要病理因素。
