《Autoimmunity Reviews》：Mechanisms of environmental risk factors for autoimmune diseases
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自身免疫疾病（AiD）發病率上升與環境因素密切相關，涉及DNA損傷、表觀遺傳改變、蛋白質翻譯后修飾、屏障破壞、分子模擬及神經內分泌失調等初始機制，這些通過免疫調節異常引發疾病。研究強調需解決長期暴露、基因-環境互作、混合暴露效應及慢性心理壓力等問題，以完善預防與治療方案。
Siddharth Maruvada | Frederick W. Miller
北卡羅來納州立大學，羅利，北卡羅來納州，美國
摘要
在過去的幾十年里，自身免疫性疾病的全球患病率及其相關費用持續上升。盡管這些增加的確切原因尚不清楚，但這一趨勢被歸因于接觸更多環境因素，這些因素也是自身免疫性疾病的危險因素，包括外源性化學物質、感染、生活方式的改變、壓力生活事件以及微生物組的改變，這些變化隨后會導致影響免疫耐受性的生化修飾。本文綜述了目前對與環境因素相關的自身免疫性疾病機制的理解。我們重點關注了關鍵的初始機制途徑，包括環境引起的DNA損傷、表觀遺傳學改變、蛋白質翻譯后修飾（如半抗原的形成）、自身抗原結構和細胞位置的變化、組織屏障的破壞、分子模擬以及神經內分泌失調。文章還討論了這些初始效應如何導致次級變化，從而影響免疫機制，進而促進自身免疫性和自身免疫性疾病的發展。雖然近年來對環境觸發因素在自身免疫性疾病中作用的理解有所擴展，并且這些因素被認為是具有預測和治療價值的自身免疫表型的基本構建者，但仍有許多重要問題尚未解決。這些問題包括進行縱向暴露組研究、定義必要的和充分的基因-環境相互作用、理解暴露混合物的協同效應、暴露時間和易感性的關系，以及慢性心理社會壓力對免疫功能的影響。解決這些知識空白并加深對潛在因果途徑的理解對于開發預防策略和創造更安全、更有效的自身免疫性疾病治療方法至關重要。
引言
自身免疫性疾病（AiD）是一種慢性疾病，其中免疫系統會對身體自身的細胞和組織產生自身反應。在美國，根據選定的電子健康記錄數據庫，2011年至2022年間至少有4.6%的人口（約1540萬人）被診斷出患有105種自身免疫性疾病中的一種[1]。然而，由于缺乏標準化登記系統、疾病發展所需的時間較長以及診斷不足[2][3]，這一數字很可能被低估了。全球范圍內，這些疾病的患病率正在上升，過去幾十年來許多自身免疫性疾病的發病率也有所增加，使它們成為日益嚴重的公共衛生問題[4][5]。
雖然確切的原因尚未完全明了，但各種環境因素、調節對環境暴露反應的基因、生活方式、氣候因素和激素等因素都被認為起著作用[2]。盡管基因和環境因素在每種自身免疫性疾病中的相對貢獻有所不同，但數據顯示總體而言，環境的貢獻是遺傳因素的兩倍多[6]。環境和生活方式因素可以通過干擾關鍵的生物過程（包括正常的免疫調節機制）來促進或加重自身免疫性疾病的發展。在這篇綜述中，我們將環境廣泛定義為基因組以外的所有因素，包括來自水、食物、空氣甚至處方藥的暴露。我們認識到這一定義可能會引起一些混淆，因此在此澄清，這些不同的來源都包含在我們使用的“環境因素”一詞中。疾病觸發因素，如感染因子、化學物質、污染物、重金屬、飲食成分和物理壓力源，可以通過DNA和蛋白質的結構和功能改變、分子模擬、氧化應激以及微生物組的變化等機制引發免疫失調[7][8]。盡管氣候變化也被越來越多地與自身免疫性疾病風險的變化聯系在一起[2]，但具體的潛在機制仍不明確，且通常缺乏足夠的因果證據支持，因此在這里主要從可能的環境途徑角度討論這些效應，而不是作為確定的機制實體。
在這篇綜述中，我們概述了由遺傳和環境風險因素相互作用導致的多種相互作用的途徑，這些途徑促進了自身免疫性疾病的發展，并指出了仍需解決的主要未解決的問題。雖然已經提出了許多將環境暴露與自身免疫性疾病聯系起來的機制，但其中一些機制尚未得到充分描述或只有有限的證據支持。因此，本文重點關注那些具有最強實驗和流行病學支持的途徑，同時認識到還有其他機制可能也在起作用，值得進一步研究。在整篇手稿中，術語“風險”、“風險因素”、“關聯”和“易感性”用于表示環境暴露與自身免疫性疾病之間的統計顯著關系，除非明確說明，否則不意味著直接的因果關系。
方法
為了進行這項綜述，我們使用了NIEHS、NIH圖書館資源和PubMed，搜索了1985年至2025年間發表的英文文章。本綜述中包含的自身免疫性疾病是在美國國家科學院、工程院和醫學院（NASEM）的綜述中確定的[9]。雖然過敏性和特應性疾病具有一些共同的免疫學特征，但在這篇綜述中它們不被視為自身免疫性疾病，因此不在其主要研究范圍內。
將環境暴露與自身免疫性疾病聯系起來的機制途徑
下表1總結了環境對自身免疫性和自身免疫性疾病影響的各種機制。這里我們主要關注這些環境因素的初始效應，同時認識到這些效應通常會相互作用，隨后的細胞和免疫效應源于這些最早的沖擊。圖1展示了將環境暴露與自身免疫性疾病聯系起來的不同機制的示例。知識空白
盡管在理解環境暴露及其在自身免疫性疾病中的作用方面取得了進展，但仍有許多知識空白需要進一步研究。如前所述，化學物質、感染因子、飲食變化、壓力和紫外線輻射等環境因素已被證明會影響免疫系統，但這些因素難以測量，且在醫療記錄或大多數研究中往往沒有一致記錄。此外，盡管基因因素
結論
環境暴露通過多種往往相互關聯的機制在自身免疫性疾病的發病和發展中起著重要作用。深入理解這些途徑對于改進預防策略和開發更有效、更有針對性的治療方法至關重要。雖然本文強調了具有特定機制的初始觸發因素，以提供更清晰的組織結構，但這些初始事件通常會引發一系列次級過程。
倫理批準
不適用。
參與同意。
不適用。
出版同意。
不適用。
資助
這項研究部分得到了NIH國家環境衛生科學研究所的內部研究計劃的支持。NIH作者的貢獻被視為美國政府的工作成果。本文中呈現的發現和結論僅代表作者的觀點，并不一定反映NIH或美國衛生與公共服務部的觀點。
手稿準備過程中生成式AI的使用聲明
在準備這項工作時，作者使用了OpenAI開發的生成式AI工具ChatGPT來幫助組織和格式化參考文獻。使用該工具后，作者仔細審查、驗證并編輯了所有參考信息，并對發表文章的內容、準確性和完整性負全責。
作者貢獻
Siddharth Maruvada：概念化；方法論；調查；數據分析；可視化；撰寫——初稿。
Frederick Miller博士：概念化；方法論；驗證；可視化；撰寫——審閱與編輯；監督；資金獲取；項目管理。
利益沖突聲明
作者聲明他們與手稿中討論的主題或材料有任何財務利益或財務沖突的組織或實體沒有相關關聯或財務參與。
致謝
作者感謝NIEHS圖書館的Kelly Miller在文獻搜索方面的幫助，感謝NIEHS通訊和公共聯絡辦公室的Paul Cacioppo在圖形設計方面的協助，以及Minkyo Song博士、Shepherd Schurman博士和Lisa Rider在手稿準備過程中提供的有益建議和評論。
