綜述：一線斯魯利單抗對(duì)比其他抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療治療食管鱗狀細(xì)胞癌：基于匹配校正間接比較的系統(tǒng)性回顧與獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
《Biologics: Targets and Therapy》：First-Line Serplulimab versus Other Anti-PD-1/PD-L1 Antibodies Plus Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review with Benefit-Risk Assessment via Matching-Adjusted Indirect Comparison
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這項(xiàng)綜述采用匹配校正間接比較等方法，系統(tǒng)評(píng)估了斯魯利單抗聯(lián)合化療對(duì)比其他抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合方案，在晚期食管鱗癌一線治療中的療效與安全性。結(jié)果顯示，調(diào)整基線后，斯魯利單抗顯示出與其他方案相當(dāng)?shù)腛S、更具優(yōu)勢(shì)的PFS趨勢(shì)（尤其對(duì)比納武利尤單抗）及相似的≥3級(jí)TRAE發(fā)生率，提示其具有較好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，為臨床決策提供了證據(jù)。
引言
食管癌是全球癌癥相關(guān)發(fā)病和死亡的主要原因之一，其中食管鱗狀細(xì)胞癌約占所有病例的84%。對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC，傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案臨床效果有限，患者中位總生存期很少超過10個(gè)月。近年來，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，極大地改變了ESCC的治療格局。其中，斯魯利單抗作為一款重組人源化抗PD-1單克隆抗體，已在中國(guó)獲批與化療聯(lián)合用于ESCC的一線治療。然而，由于缺乏頭對(duì)頭的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，不同抗PD-1/PD-L1藥物的相對(duì)獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征尚不明確。本研究旨在通過系統(tǒng)性回顧與間接比較，填補(bǔ)這一證據(jù)空白。
材料與方法
本研究采用匹配校正間接比較的方法，將來自斯魯利單抗關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)ASTRUM-007的個(gè)體患者數(shù)據(jù)，與來自七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。這些對(duì)照試驗(yàn)包括CheckMate 648、ESCORT-1st、GEMSTONE-304、JUPITER-06、KEYNOTE-590、ORIENT-15和RATIONALE-306。納入標(biāo)準(zhǔn)為評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合鉑類化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
研究通過MAIC方法，對(duì)ASTRUM-007的個(gè)體患者數(shù)據(jù)進(jìn)行重新加權(quán)，以匹配各對(duì)照試驗(yàn)中已發(fā)表的匯總基線特征。比較的主要療效終點(diǎn)是總生存期和無進(jìn)展生存期，通過計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比來評(píng)估。此外，還通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析對(duì)亞組進(jìn)行了探索性分析。安全性評(píng)估則基于治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。
結(jié)果
本研究共納入了8項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及4702名患者。經(jīng)過匹配調(diào)整基線特征后，分析結(jié)果如下：
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匹配調(diào)整后的比較療效
在調(diào)整后的MAIC分析中，斯魯利單抗顯示出與其他一線PD-1/PD-L1聯(lián)合方案相當(dāng)?shù)寞熜А?/div>
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總生存期：斯魯利單抗的合并調(diào)整后OS HR為0.98（95% CI，0.87–1.11），與所對(duì)比的其他方案相比，OS結(jié)果相似。其中，相較于納武利尤單抗顯示出數(shù)值上的優(yōu)勢(shì)。
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無進(jìn)展生存期：斯魯利單抗顯示出更有利的療效趨勢(shì)，合并調(diào)整后PFS HR為0.91（95% CI，0.81–1.02）。特別值得注意的是，與納武利尤單抗相比，斯魯利單抗顯著降低了疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（調(diào)整后HR，0.56；95% CI，0.33–0.96）。
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亞組中的療效特征
貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析顯示，斯魯利單抗在不同亞組中普遍顯示出持續(xù)的獲益。
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女性患者與局部晚期疾病患者獲益更顯著：在女性患者中，斯魯利單抗（HR，0.62）被列為最佳治療方案之一，其OS數(shù)值上優(yōu)于舒格利單抗和帕博利珠單抗，顯著優(yōu)于納武利尤單抗。在局部晚期疾病患者中，斯魯利單抗排名第一，與化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR，0.47）。
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各亞組PFS獲益一致：斯魯利單抗在所有預(yù)設(shè)亞組中，其PFS療效均一致排名前列。在≥65歲的患者中，斯魯利單抗（HR，0.54）顯示出強(qiáng)有力的PFS獲益。在女性患者中，其PFS獲益最為顯著（HR，0.36），在所有可評(píng)估方案中排名第一。
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安全性結(jié)局
安全性評(píng)估表明，斯魯利單抗的安全性與PD-1抑制劑類藥物一致。對(duì)于所有級(jí)別的TRAE，斯魯利單抗與化療相比沒有顯著增加，與帕博利珠單抗相當(dāng)。對(duì)于3-5級(jí)TRAE，斯魯利單抗表現(xiàn)出可接受的嚴(yán)重毒性特征，數(shù)值上優(yōu)于納武利尤單抗。總體而言，斯魯利單抗的臨床獲益并未伴隨嚴(yán)重TRAE的過度增加。
討論
盡管免疫治療聯(lián)合化療已成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但在現(xiàn)有方案中如何選擇仍不明確。本研究通過間接比較分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過匹配調(diào)整后，斯魯利單抗聯(lián)合化療在PFS方面顯示出有臨床意義的改善，OS結(jié)局與其他一線PD-1/PD-L1抑制劑方案相當(dāng)，且安全性與同類藥物一致。這些發(fā)現(xiàn)提示斯魯利單抗為基礎(chǔ)的化療免疫療法在此類患者中具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。
然而，本分析也存在一些局限性。首先，各試驗(yàn)間化療方案存在異質(zhì)性。其次，ASTRUM-007試驗(yàn)僅納入了中國(guó)患者，可能引發(fā)結(jié)果外推性的擔(dān)憂，但現(xiàn)有證據(jù)表明種族可能不是主要效應(yīng)修飾因子。再者，MAIC方法雖然調(diào)整了已知的基線差異，但無法完全排除未測(cè)量或未報(bào)告變量帶來的殘留混雜偏倚。最后，OS受到后續(xù)治療等多種因素影響，MAIC雖調(diào)整了人群特征，但無法控制疾病進(jìn)展后治療等未觀測(cè)因素的混雜。
結(jié)論
本分析為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者一線化療免疫治療方案的選擇提供了比較性證據(jù)。在調(diào)整基線差異后，斯魯利單抗聯(lián)合化療表現(xiàn)出與其他一線PD-1/PD-L1抑制劑方案相當(dāng)?shù)腜FS和OS，且安全性特征與PD-1抑制劑一致。這些發(fā)現(xiàn)共同支持了斯魯利單抗為基礎(chǔ)的化療免疫療法在該患者群體中具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。
