《npj Biomedical Innovations》：Engineering macrophages for cancer immunotherapy: emerging insights and therapeutic potential
編輯推薦：
這篇綜述深入探討了巨噬細胞在癌癥中的關鍵作用及其作為治療靶點的巨大潛力。文章系統闡述了巨噬細胞的力學生物學特性、核心功能（如吞噬、抗原提呈、遷移），并重點介紹了兩種工程化策略：遺傳改造（如CAR-M）和非遺傳修飾（如“特洛伊木馬”和“背包”策略），旨在重塑免疫抑制性腫瘤微環境，為癌癥免疫治療開辟新途徑。
在腫瘤的復雜生態中，巨噬細胞扮演著亦敵亦友的雙重角色。它們數量豐富，貫穿于腫瘤發生發展的全過程，其表型與功能受到腫瘤局部力學與生化信號的精細調控，深刻影響著癌癥的進程。對巨噬細胞生物學機制的深入理解，正催生一系列旨在“化敵為友”的工程化策略，為癌癥免疫治療帶來了充滿希望的新方向。
巨噬細胞的表型可塑性
巨噬細胞并非一成不變。它們展現出驚人的可塑性，能夠響應局部微環境的信號，在功能光譜的兩極間動態轉換。傳統上，人們用M1樣（促炎/抗腫瘤）和M2樣（抗炎/促腫瘤）來劃分其極化狀態，但這遠不足以概括其復雜性。單細胞組學等技術揭示了腫瘤相關巨噬細胞存在多個亞群，其基因特征超越了簡單的M1/M2二分法。例如，通常被認為是促腫瘤的CD206+巨噬細胞，在某些情況下卻能吸引并激活腫瘤抗原特異性CD8+T細胞，發揮抗腫瘤作用。因此，巨噬細胞的功能高度依賴具體情境，理解其亞群的動態和功能，對于制定理性的靶向治療策略至關重要。
新興的巨噬細胞行為學見解
- •
巨噬細胞的力學生物學：近年來的研究突顯，包括巨噬細胞在內的免疫細胞能夠感知并響應力學與生物物理信號。新興的免疫細胞力學生物學領域致力于解析這些物理線索調控免疫細胞功能的分子機制。其中，機械敏感離子通道Piezo1在巨噬細胞中得到了深入研究，它能調節巨噬細胞對基質硬度的響應、吞噬凋亡細胞（胞葬作用），甚至介導巨噬細胞-成纖維細胞間的機械力傳導。此外，基底硬度也能偏倚巨噬細胞極化，較軟的基質（~1-10 kPa）傾向于促進M2樣促修復表型，而較硬的環境（≥100 kPa）則常通過YAP信號通路增強M1樣促炎活化。這些發現表明，巨噬細胞能夠整合局部的生物物理線索與經典的生化刺激，以微調其表型和功能。
- •
吞噬作用與抗原提呈：作為專業的吞噬細胞，巨噬細胞能夠吞噬包括癌細胞在內的多種目標。癌細胞常通過過表達CD47（“別吃我”信號）配體來逃逸吞噬，該配體與巨噬細胞上的SIRPα受體結合，傳遞抑制信號。因此，阻斷CD47-SIRPα軸已成為一種有前景的抗癌策略。此外，新近發現的PSGL-1也被鑒定為吞噬作用的檢查點。吞噬癌細胞后，巨噬細胞可以通過交叉提呈，將腫瘤抗原提呈給T細胞，從而橋接先天性與適應性免疫，在淋巴結或腫瘤微環境中激活持久的T細胞反應。
- •
遷移：循環單核細胞被招募到腫瘤微環境并分化為巨噬細胞。其遷移涉及與細胞外基質蛋白的相互作用，并可采用阿米巴樣和間質樣兩種模式。趨化因子如CCL2及其受體CCR2在巨噬細胞遷移和腫瘤積聚中發揮關鍵作用。除了生化信號，ECM的力學特性、間質液壓力等生物物理因素也深刻影響著巨噬細胞的在體遷移行為。
- •
單核/巨噬細胞粘附與炎癥：巨噬細胞與細胞外基質的粘附相互作用不僅能影響其遷移，還能調節炎癥信號通路。例如，單核細胞與纖連蛋白的整合素結合可以放大干擾素-γ（IFN-γ）誘導的信號轉導。研究表明，整合素介導的粘附與細胞因子信號通路之間存在緊密串擾，這為理解慢性炎癥疾病（包括癌癥）的進展提供了新視角，并提示了通過調節免疫細胞粘附進行治療的潛在途徑。
- •
巨噬細胞來源的細胞外囊泡在表型調節中的作用：巨噬細胞衍生的細胞外囊泡（EVs）已成為巨噬細胞行為的重要自分泌和旁分泌調節因子。這些囊泡攜帶蛋白質、mRNA、miRNA等內容物，能夠塑造腫瘤免疫微環境。例如，腫瘤相關巨噬細胞來源的EVs中富含的某些miRNA可以促進免疫抑制微環境。這表明EVs是細胞間通信的強大機制，使巨噬細胞能夠調節自身功能并影響局部組織微環境。
巨噬細胞：從實驗室到臨床
鑒于巨噬細胞能夠有效浸潤腫瘤、吞噬腫瘤細胞并向T細胞提呈抗原，它們已成為有吸引力的治療靶點。目前，主要的工程化策略可分為遺傳工程和非遺傳工程兩大類。
- •
巨噬細胞的遺傳工程：盡管巨噬細胞傳統上難以進行遺傳修飾，但研究人員已成功開發出嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）。與CAR-T細胞相比，CAR-M有望利用巨噬細胞天然的腫瘤歸巢能力，同時賦予其靶向抗癌特性。例如，通過腺病毒載體（如Ad5f35）將CAR轉導至巨噬細胞。攜帶CAR的巨噬細胞不僅能特異性吞噬癌細胞，還能通過分泌促炎細胞因子、上調抗原提呈相關分子，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，從而激發更強的適應性免疫應答。針對HER2等靶點的CAR-M療法已進入早期臨床試驗階段，并顯示出初步的安全性。
- •
巨噬細胞的非遺傳工程：為了避免外源基因整合的風險，非遺傳工程策略提供了另一種選擇。其中，“特洛伊木馬”策略利用巨噬細胞固有的吞噬功能，將載藥納米顆粒“偷運”至腫瘤內部。例如，載有化療藥物或siRNA的納米顆粒被設計成可被巨噬細胞吞噬，并在腫瘤微環境特定信號（如酸性pH或酶）觸發下釋放藥物，實現靶向給藥。而“背包”策略則是將治療性“背包”（如載藥微粒或水凝膠貼片）物理附著在巨噬細胞表面，在不影響細胞活力和功能的前提下，使其攜帶藥物抵達病灶并釋放。這些策略旨在重編程腫瘤相關巨噬細胞的表型，或利用其作為活體藥物遞送載體。
展望
工程化巨噬細胞領域正在迅速發展，但依然面臨挑戰。例如，需要提高遺傳修飾的效率，優化CAR的設計以平衡效力和安全性，并深入理解工程化細胞在復雜人體內的長期命運和功能。此外，如何將工程化巨噬細胞療法與現有的放療、化療、免疫檢查點抑制劑等其他療法相結合，以實現協同增效，也是未來的重要研究方向。隨著對巨噬細胞生物學，特別是其力學感知和信號整合機制的認知不斷加深，以及生物材料與遞送技術的進步，工程化巨噬細胞有望在未來為實體瘤治療帶來突破，重塑癌癥免疫治療的格局。
