《Obesity Reviews》：A Systematic Review and Meta-Analysis of Semaglutide Effects on Adipose Tissue and Emerging Effects on Brain and Cognition
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這篇系統性綜述深入評估了GLP-1RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）類藥物司美格魯肽（Semaglutide, SEMA）在減重和控糖之外的潛在獲益。作者通過嚴謹的薈萃分析發現，SEMA能有效降低內臟脂肪組織（VAT），并展現出神經保護作用，或可降低阿爾茨海默病（AD）等認知障礙的發病風險。文章聚焦于脂肪組織（SAT/VAT）與認知功能的連接，為探索肥胖、糖尿病與神經退行性疾病共病機制及干預策略提供了重要證據。
背景
在2023和2024年，針對抗肥胖和抗糖尿病藥物司美格魯肽（SEMA）的研究，揭示了其超越已批準適應癥的潛在益處，特別是在預防阿爾茨海默病（AD）方面。這突顯了肥胖與AD發展之間的聯系。脂肪測量指標，主要是內臟脂肪組織（VAT）和皮下脂肪組織（SAT），在區分脂肪和瘦體重、代表身體脂肪成分以及按年齡和性別預測腹部脂肪分布方面，已證明優于身體質量指數（BMI）。此外，研究將中年肥胖和脂肪測量指標（特別是VAT和VAT/SAT比率）與輕度認知障礙（MCI）和AD的病理體征和發病率聯系起來。從機制上講，內臟肥胖通過為葡萄糖調節激素、腸促胰島素和炎性細胞因子的過度釋放鋪平道路，驅動了肥胖、糖尿病和AD的交叉。
方法
本項系統綜述和薈萃分析評估了評估SEMA對SAT/VAT測量、大腦功能、通過認知任務評估的認知表現以及認知障礙發病率的臨床研究。研究遵循系統綜述和薈萃分析首選報告項目（PRISMA）聲明。研究者檢索了多個數據庫，尋找評估SEMA治療前后這些結果的研究，最后一次更新是在2024年11月9日。他們納入了所有治療持續時間的研究，使用隨機效應模型估計了單組和兩組設計的治療前后標準化均數差（SMD）。研究的質量基于Law等人制定的定量研究嚴格評價指南進行評價。
結果
研究共納入23項研究：18項關于SAT/VAT結果，五項關于大腦功能和認知障礙。薈萃分析顯示，SEMA能顯著減少VAT，但對SAT無顯著影響。具體而言：
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VAT面積：對來自10項研究的15個觀察結果進行的薈萃分析（共558名患者）顯示，SEMA對VAT面積的總體效應值為-0.96，表明SEMA能顯著、大幅減少VAT面積。
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VAT質量：對4個觀察結果的薈萃分析顯示，SEMA治療后VAT質量顯著降低（效應值-0.91）。
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VAT體積：對3個觀察結果的薈萃分析顯示，SEMA治療后VAT體積顯著降低（效應值-1.43）。
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SAT面積：對6個觀察結果的薈萃分析未顯示SEMA對SAT面積有顯著影響（效應值-0.35）。
在納入的18項涉及脂肪組織的研究中，參與者平均年齡在33.9至66.3歲之間，平均BMI在24.5至40.4 kg/m2之間。SEMA主要通過皮下注射每周給藥，劑量多增至1 mg，治療持續時間中位數為24周。測量技術包括生物電阻抗分析（BIA）、計算機斷層掃描（CT）、雙能X線吸收測定法（DEXA）和磁共振成像（MRI）等。
關于大腦和認知功能：
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大腦功能：識別出一項使用MRI檢查SEMA對大腦反應的研究，這是一項針對患有肥胖和多囊卵巢綜合征（PCOS）女性的為期16周的隨機對照試驗，監測了與重度抑郁障礙自殺意念和行為相關的特定感興趣區域（ROI）的靜息態功能連接（RSFC）。
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認知功能：四項研究評估了SEMA對認知表現的影響。一項大型回顧性傾向評分匹配隊列研究表明，SEMA與降低T2DM患者首次診斷認知缺陷和癡呆的風險相關。另一項類似設計的研究發現，SEMA可降低肥胖成人AD、路易體癡呆和血管性癡呆的風險。一項對多項STEP試驗數據的事后分析顯示，SEMA降低了超重或肥胖成人認知和注意障礙的風險。最大規模的一項回顧性研究證實，SEMA可降低T2DM患者首次診斷AD的風險。綜合來看，SEMA表現出神經保護作用，與各種治療相比，降低了AD風險。
結論
本系統性評價強調了現有原始研究間存在高度異質性。在此背景下，薈萃分析結果表明，SEMA或能促進VAT減少并支持認知功能保留。厘清VAT減少和認知功能保留這兩種效應之間的先后順序，是一個有待進一步探索的重要問題。這些發現為針對脂肪-認知連接點的干預措施在治療肥胖和糖尿病以及預防MCI/AD方面的巨大前景提供了證據。
