c-Met受體酪氨酸激酶由MET原癌基因編碼，在胚胎發生、組織再生和致癌過程中起著關鍵作用。該受體主要表達在腫瘤細胞中，對腫瘤生長和轉移至關重要，因此成為抗體-藥物偶聯物（ADC）的主要靶點。在這項研究中，我們開發了一種新的ADC藥物HRA00129-C004，它由一種特制的人源化抗-c-Met單克隆抗體通過可切割的連接子與強效拓撲異構酶I抑制劑結合而成。我們在一系列臨床前模型中系統評估了HRA00129-C004的藥理特性、藥代動力學和安全性。研究表明，HRA00129-C004能夠選擇性地結合c-Met蛋白，并被內吞進入溶酶體后釋放其有效成分，從而在多種表達c-Met的癌細胞系中導致DNA損傷和細胞凋亡，在細胞系及患者來源的異種移植模型中也表現出強烈的抗腫瘤活性。此外，HRA00129-C004在循環系統中具有穩定性，并且在恒河猴體內的安全性良好�？傊�，HRA00129-C004是一種性能優異的c-Met ADC藥物，其對c-Met的親和力較低，內吞效率較高，并具有顯著的旁觀者效應（即能夠殺傷周圍正常細胞）。目前該藥物正在一項I期臨床試驗中用于治療晚期實體瘤患者。