《Clinical Cancer Research》：Population Analysis and Immunologic Landscape of Melanoma in People Living with HIV
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本文通過對大規模電子病歷數據庫（TriNetX）以及腫瘤樣本空間轉錄組學、多重免疫熒光等技術的整合分析，首次系統揭示了HIV感染者（PLWH）罹患黑色素瘤后臨床預后更差、免疫檢查點抑制劑（ICI）療效受限的免疫學基礎。研究發現，PLWH的黑色素瘤微環境中，CD8+T細胞呈現以PD-1intLAG3+/?亞群為特征的耗竭狀態，同時髓系來源抑制細胞（MDSC；CD11b+HLA-DR?CD33+）顯著富集。這為理解該人群獨特的免疫功能障礙、開發精準干預策略提供了關鍵依據。
背景與目的
隨著抗逆轉錄病毒療法（ART）的進步，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染已成為一種可控的慢性疾病，但HIV感染者（PLWH）患非艾滋病定義性癌癥（如黑色素瘤）的風險和死亡率依然高于非HIV感染者（PLw/oH）。本研究旨在剖析PLWH罹患黑色素瘤后的臨床特征與免疫學特征，探究其預后不佳的內在機制。
PLWH黑色素瘤患者呈現獨特的臨床特征與更差的預后
研究者從TriNetX研究網絡數據庫中，提取了1,087名PLWH合并黑色素瘤患者和394,437名PLw/oH合并黑色素瘤患者的電子健康記錄進行分析。結果顯示，與PLw/oH相比，PLWH患者確診時更年輕（平均58.6歲 vs. 62.8歲），男性占比更高（81% vs. 52%），西班牙裔和非裔美國人的比例也更高。在預后方面，PLWH的10年總生存率顯著降低（73.04% vs. 77.95%），且發生腦轉移的風險顯著增加。值得注意的是，即使在平衡了人口統計學、轉移灶、共病等多種協變量后，PLWH的生存劣勢依然存在。
ICI治療在PLWH人群中啟動延遲且療效受限
免疫檢查點抑制劑（ICI）是晚期黑色素瘤的一線治療方案。分析發現，在接受ICI治療的患者亞組中，PLWH患者從診斷到開始ICI治療的時間顯著延遲。更重要的是，PLWH患者在ICI治療后的10年生存率遠低于PLw/oH患者（27.14% vs. 46.91%），這一差距在平衡協變量后依然顯著（29.92% vs. 69.54%），提示預后差異不能僅歸因于延遲治療或人口學因素，可能存在內在的生物學機制。
PLWH黑色素瘤的腫瘤免疫微環境呈現免疫抑制與T細胞耗竭特征
為了從機制上探索預后差異，研究團隊對11對匹配的PLWH與PLw/oH患者的黑色素瘤樣本進行了空間免疫轉錄組學分析（72個免疫相關基因）。樣本被劃分為腫瘤細胞富集區（TUMOR）和腫瘤微環境富集區（TME）。分析顯示，與PLw/oH相比，PLWH患者的TUMOR和TME區域均表現出更強的免疫抑制特征：
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免疫檢查點基因（如PD-1、LAG3、CTLA-4）表達上調。
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抗原提呈相關基因（如HLA-DRB、B2M）表達下調。
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免疫抑制信號（如IDO1）表達增加。
通路分析進一步確認，在PLWH的腫瘤中，免疫檢查點信號和髓系抑制信號是上調最顯著的兩條通路。
多重免疫熒光驗證：PLWH腫瘤中富集獨特的CD8+T細胞耗竭亞群
為驗證轉錄組學結果，研究者利用多重免疫熒光（mIF）對包含15例PLWH和14例PLw/oH的擴大樣本集進行了分析。雖然兩組間CD8+T細胞和CD4+T細胞的總數無差異，但PLWH患者表現出更低的CD4+/CD8+比值。對CD8+T細胞進行細分后發現，PLWH腫瘤中顯著富集了兩個特定的亞群：PD-1intLAG3?和PD-1intLAG3+的CD8+T細胞。這些亞群被認為是處于激活或衰竭早期狀態的T細胞，其富集提示PLWH的腫瘤微環境更易誘導CD8+T細胞走向功能耗竭。
PLWH黑色素瘤中髓系來源抑制細胞顯著積聚
轉錄組學提示的髓系抑制信號在mIF分析中得到了證實。通過另一組抗體（CD11b, CD33, HLA-DR, CD66b）對髓系細胞進行分析，發現PLWH患者的黑色素瘤組織中，具有免疫抑制表型的CD11b+HLA-DR?細胞顯著增多，且其中大部分共表達CD33（CD11b+HLA-DR?CD33+），這符合單核細胞樣髓系來源抑制細胞（M-MDSC）的特征。這類細胞是已知的強力免疫抑制細胞，能抑制T細胞功能，并與多種癌癥的不良預后及免疫治療耐藥相關。
總結與展望
本研究通過整合臨床大數據與多組學腫瘤分析，系統揭示了HIV感染者罹患黑色素瘤后臨床結局更差的綜合原因。這不僅是由于治療啟動延遲、腦轉移風險增高等臨床因素，更深層的原因在于慢性HIV感染塑造了一個高度免疫抑制的腫瘤微環境。其特征是：CD8+T細胞提前進入以PD-1intLAG3+/?為標志的耗竭狀態，同時大量具有免疫抑制功能的髓系來源抑制細胞在腫瘤中聚集。這些發現為理解該人群獨特的免疫生物學提供了新視角，并指出了潛在的治療靶點，例如，靶向逆轉MDSC積累或采用針對LAG3等靶點的聯合免疫療法，可能有助于改善PLWH黑色素瘤患者的免疫治療效果和生存結局。未來需要開展更多包含PLWH的前瞻性臨床試驗，并深入探索這些免疫特征的功能意義，以推動針對這一特殊人群的精準免疫治療策略。
