《Clinical Cancer Research》：Efficacy and Safety of Capivasertib (AZD5363), a Potent, Oral Pan-AKT Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory B-cell Non–Hodgkin Lymphoma (CAPITAL)
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本文探討了口服泛AKT抑制劑Capivasertib在治療復發/難治性(R/R)的B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)和套細胞淋巴瘤(MCL)亞型中的潛力。一項前瞻性的II期臨床試驗評估了該藥對PI3K/AKT/mTOR通路失調患者的效果，雖然由于療效有限而提前終止，但研究明確了Capivasertib的已知安全性特征，并提示未來研究應轉向生物標志物篩選的患者群體或聯合治療方案。
背景與目的
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美國第八大常見癌癥，其中濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)和邊緣區淋巴瘤(MZL)是常見亞型。盡管近年來治療選擇有所增加，但仍存在對有效、耐受性良好療法的未滿足需求。PI3K/AKT/mTOR通路在許多癌癥中失調，AKT的激活與不良預后相關。Capivasertib是一種口服、強效、選擇性抑制所有三種AKT亞型的泛AKT抑制劑，在臨床前模型中顯示出對血液惡性腫瘤的活性。本研究的目的是評估Capivasertib單藥治療在既往接受過至少兩線治療的R/R B細胞NHL患者中的療效和安全性。
患者與方法
這項研究是一項模塊化、開放標簽、多中心的II期研究。入組患者包括R/R FL、R/R MZL和R/R MCL。患者口服Capivasertib 480 mg，每日兩次，采用“用4天、停3天”的方案，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。研究的主要終點是由盲態獨立中心審查評估的客觀緩解率(ORR)。次要終點包括緩解持續時間(DoR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、健康相關生活質量、安全性和耐受性以及藥代動力學(PK)。探索性目標包括評估與反應或耐藥相關的生物標志物，如PTEN丟失。
結果
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患者特征：共30例患者接受了治療（FL 16例，MZL 4例，MCL 10例）。所有患者均至少接受過兩線既往治療，大多數處于疾病晚期。
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療效：總體而言，在29例可評估患者中，7例（24.1%）對Capivasertib治療有客觀反應。各隊列的ORR如下：FL為18.8%（3/16），MZL為33.3%（1/3），MCL為30%（3/10）。中位緩解持續時間(DoR)為1.9個月。由于觀察到的單藥療效不足以支持試驗繼續，該研究提前終止。探索性生物標志物分析顯示，在獲得完全緩解的兩名患者中，基線腫瘤PTEN表達呈缺失/不可檢測狀態。
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安全性：Capivasertib的安全性特征與先前研究一致。最常見的治療相關不良事件是腹瀉（63.3%）、惡心（20%）、嘔吐（13.3%）和高血糖（10%）。大多數腹瀉事件發生在給藥日。未觀察到與PI3K抑制劑相關的免疫介導不良事件，骨髓抑制并不常見。9名（30%）患者報告了≥3級治療相關不良事件，3名（10%）患者報告了治療相關的嚴重不良事件。無治療相關死亡。
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藥代動力學：觀測到的血漿Capivasertib濃度與其他成人研究相當。
討論與結論
雖然CAPITAL研究基于有希望的臨床前數據啟動，但Capivasertib單藥治療在未篩選、多線治療后的R/R B細胞NHL患者中觀察到的療效有限，導致研究提前終止。樣本量小限制了結論的可靠性，并且患者入組時未要求腫瘤存在AKT激活。對基線腫瘤的回顧性分析提示，PTEN缺失可能與治療反應相關，這與既往Capivasertib在實體瘤中的研究結果一致，即生物標志物篩選的患者（如攜帶PI3KCA/AKT1/PTEN改變的乳腺癌患者）反應率更高。Capivasertib在本研究中的安全性與既往報道相似，主要為胃腸道事件，且耐受性可控。
綜上所述，Capivasertib在未加選擇的R/R NHL患者中單藥治療的療效有限。未來的研究方向應側重于生物標志物（如PTEN缺失、AKT通路激活）指導的患者選擇，或探索Capivasertib與其他藥物（例如布魯頓酪氨酸激酶[BTK]抑制劑或其他通路靶向藥物）的聯合治療方案，以期在PI3K/AKT/mTOR通路失調的淋巴瘤患者中獲得更好的臨床獲益。
