溶瘤性HSV-1（oHSV）治療在臨床前癌癥模型的腫瘤微環(huán)境（TME）中可誘導(dǎo)Notch信號通路并抑制骨髓細胞功能。在臨床研究中，接受oHSV CAN-3110治療的復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者中，Notch配體JAG1的表達水平升高，且這與較差的預(yù)后相關(guān)。為了更好地理解JAG1在膠質(zhì)瘤細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）中的信號傳導(dǎo)機制，我們設(shè)計了一種JAG1拮抗劑oHSV（OD-0J1），并研究了其對TME中癌細胞和髓系細胞的影響。OD-0J1能夠拮抗JAG1介導(dǎo)的Notch信號通路，并在無胸腺裸鼠和人源化小鼠中抑制腫瘤生長，這種效應(yīng)依賴于腫瘤細胞中的Notch信號通路。基因組分析顯示，OD-0J1處理可抑制CDK1的活性，從而激活G2/M細胞周期檢查點。細胞周期停滯導(dǎo)致細胞衰老，同時伴隨活性氧、p62蛋白水平的升高以及自噬體的積累和與衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶活性的增強。OD-0J1誘導(dǎo)的細胞衰老還增加了炎癥趨化因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的產(chǎn)生，如IL-1β、HMGB1和細胞外ATP。將巨噬細胞與OD-0J1感染的腫瘤細胞共培養(yǎng)可刺激趨化性和促炎通路，并增強Fc受體的活性。通過對從腫瘤中分離出的F4/80⁺細胞進行單細胞RNA測序和流式細胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)OD-0J1處理后，腫瘤支持性TAMs向炎癥性巨噬細胞發(fā)生了轉(zhuǎn)變。衰老細胞中EGFR活性的增強是細胞逃避死亡的一種機制，這為使用西妥昔單抗作為溶瘤劑提供了新的應(yīng)用前景。聯(lián)合治療可降低EGFR信號通路活性，并誘導(dǎo)巨噬細胞介導(dǎo)的抗體依賴性細胞毒性，從而提高OD-0J1的抗腫瘤療效。

在溶瘤病毒治療的背景下利用JAG1拮抗作用可以重新調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞極化，這對提高腫瘤對抗體、溶瘤劑和雙特異性T細胞（BiTE）療法的敏感性具有廣泛的意義。