《Cancer Research》：Nutrient Availability Dictates Cancer Metabolism–Based Therapeutic Responses to Nononcology Drugs
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本文報道了一項開創性的高通量篩選平臺——癌癥代謝合成致死平臺（CM-SLP），揭示了腫瘤細胞對不同營養素（如葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸）水平下對非腫瘤藥物的獨特敏感性。研究發現，營養素狀態與特定藥物（如抗心律失常藥普羅帕酮、雙胍類藥物）可協同誘導腫瘤細胞死亡，并通過mTOR、Hippo等信號通路介導。該研究為基于患者個體代謝圖譜的精準腫瘤代謝醫療（oncometabolic precision medicine）提供了全新框架，有望將已批準的藥物重新定位為代謝指導的個體化療法。
營養素可利用性決定基于癌癥代謝的非腫瘤藥物治療反應
代謝敏感性圖譜：非腫瘤藥物對營養素可利用性的依賴
本研究開發了癌癥代謝合成致死平臺（CM-SLP），一個旨在探索營養素狀態改變所引發的癌細胞代謝脆弱性的高通量篩選平臺。該平臺篩選了1813種FDA批準的化合物，在A375黑色素瘤細胞和作為正常對照的HaCaT角質形成細胞中，評估了藥物在高濃度與低濃度葡萄糖、谷氨酰胺或脂肪酸條件下的細胞毒性差異。CM-SLPglu、CM-SLPgln和CM-SLPFA分別對應于針對葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸的篩選模塊。通過比較細胞在高/低營養素條件下的存活率計算CM-SLP分數，并根據相關性系數（R）將藥物分為四個象限。結果發現，許多表現出營養素濃度依賴性合成致死性（即對癌細胞特異性殺傷）的藥物屬于非腫瘤藥物，這提示了廣泛的藥物重定位潛力。例如，在低葡萄糖條件下，抗心律失常藥普羅帕酮和雙胍類藥物（如苯乙雙胍、二甲雙胍）展現出顯著的協同細胞毒性，而在高葡萄糖條件下，苯并咪唑類藥物芬苯達唑則表現出更強的殺傷力。該結果繪制了非腫瘤藥物在營養素可用性變化下的代謝脆弱性圖譜。
營養素依賴性抗癌藥物重定位機會
對CM-SLP篩選結果的分析揭示了在不同營養素狀態下具有顯著抗癌潛力的藥物類別。在葡萄糖篩選中，芬苯達唑等高血糖依賴性藥物（第2組）和苯乙雙胍、維拉帕米、尼魯米特、伐地考昔等低血糖依賴性藥物（第4組）被識別出來。值得注意的是，低于5 mmol/L的生理相關低血糖水平足以觸發普羅帕酮和苯乙雙胍的細胞毒性，而芬苯達唑的殺傷作用則在高于5 mmol/L的高血糖條件下顯現，這與癌癥患者可能的病理生理血糖范圍相吻合。信號通路分析顯示，這些藥物在相應營養素條件下可顯著改變癌細胞中關鍵的信號通路，如AMPK、mTOR、Hippo (YAP/TAZ) 和MAPK (p38, ERK) 通路，而對照組藥物華法林則無此影響。這表明營養素可利用性是決定非腫瘤藥物細胞毒性和療效的關鍵因素，其通過擾亂癌癥相關信號傳導通路來發揮作用。
普羅帕酮/低血糖治療通過AMPK–mTOR–S6K軸促進癌細胞死亡
研究聚焦于CM-SLPglu篩選出的代表性第4組藥物——抗心律失常藥普羅帕酮。在多種癌細胞系（包括黑色素瘤A375、腎癌786-O、肺癌NCI-H358、乳腺癌BT549）中，普羅帕酮在低葡萄糖或使用GLUT抑制劑BAY-876的條件下，能有效誘導癌細胞死亡，而對其對應的正常細胞（HEMn、HREC、BEAS-2B、MCF10A）則影響甚微。機制研究表明，聯合處理在癌細胞中顯著激活了AMPK的磷酸化，并抑制了mTORC1下游靶點S6K的磷酸化，而mTORC2依賴的AKT磷酸化未受影響，這表明了能量應激和mTORC1通路抑制。然而，在正常細胞中，這些信號變化非常微弱。因此，AMPK–mTORC1軸成為介導選擇性細胞毒性的關鍵驅動因素。
將代謝干預轉向mTOR靶向治療以改善CM-SLP的臨床適用性
為進一步闡明機制，研究探究了LKB1-AMPK-TSC2-mTOR通路的作用。在TSC2野生型的細胞中，普羅帕酮/低血糖處理可誘導強烈的細胞毒性和S6K去磷酸化。然而，在TSC2敲除或缺陷的細胞中，盡管AMPK被激活，但S6K去磷酸化被阻斷，細胞表現出耐藥性。同樣，LKB1或AMPK敲除的細胞對聯合處理的反應也顯著減弱。這些結果表明，完整的LKB1–AMPK–TSC2軸對于通過抑制mTORC1來介導細胞毒性是必需的。鑒于嚴格的飲食干預（如低血糖）在臨床實踐中的挑戰，研究提出用mTOR抑制劑替代代謝干預的策略。體外實驗證實，普羅帕酮與mTOR抑制劑（如替西羅莫司或rapalink-1）聯用，在正常血糖條件下也能有效殺傷癌細胞。在786-O腎癌異種移植小鼠模型中，普羅帕酮與替西羅莫司聯合治療顯著抑制了腫瘤生長，效果與普羅帕酮聯合GLUT抑制劑BAY-876相當。這為繞過飲食限制、直接靶向下游通路以增強治療效果的臨床轉化提供了可行性。
二甲雙胍/低血糖治療通過Hippo通路激活誘導癌細胞死亡
研究還深入探討了另一個CM-SLPglu候選藥物——雙胍類藥物二甲雙胍。與普羅帕酮類似，二甲雙胍在低葡萄糖條件下對多種癌細胞系表現出強烈的細胞毒性，而對正常細胞影響較小。機制研究發現，聯合處理特異性地激活了Hippo通路的核心激酶LATS1/2，導致其下游效應因子YAP/TAZ的磷酸化增加、核轉位減少以及轉錄活性降低。LATS1/2或上游激酶MST1/2的敲除能顯著削弱二甲雙胍/低血糖處理的細胞毒性。此外，研究通過虛擬篩選和分子對接，發現了一種名為BMY-123的小分子化合物，它能夠破壞YAP與TEAD的蛋白質-蛋白質相互作用。在體外和體內模型中，BMY-123能夠模擬低葡萄糖條件，與二甲雙胍協同發揮抗癌作用。這表明靶向Hippo通路（例如使用TEAD抑制劑）是另一種可行的策略，可以規避對飲食干預的需求，實現基于代謝脆弱性的靶向治療。
結論與展望
綜上所述，CM-SLP作為一個強大的高通量篩選資源，系統性地繪制了營養素狀態與非腫瘤藥物之間的合成致死相互作用圖譜。研究不僅驗證了普羅帕酮和二甲雙胍等藥物在特定營養素限制下的抗癌潛力，還深入闡明了其背后的分子機制，分別涉及LKB1-AMPK-TSC2-mTOR軸和Hippo信號通路。更重要的是，研究提出了轉化應用的新思路：即使用mTOR抑制劑（如替西羅莫司）或Hippo通路抑制劑（如TEAD抑制劑BMY-123）來替代或模擬飲食干預（如低血糖），從而在臨床可實現的條件下實現協同抗癌療效。這項工作為推動腫瘤代謝精準醫療的發展奠定了堅實基礎，強調了將患者個體代謝特征納入治療決策的重要性，為開發更安全、有效的個體化癌癥治療策略開辟了新途徑。
