《Nature Medicine》：Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial
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本文報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲2期臨床試驗(yàn)，評估了靶向II型激活素受體（ActRII）的單抗Bimagrumab聯(lián)合GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）治療成人肥胖的療效與安全性。結(jié)果顯示，高劑量聯(lián)合治療（bimagrumab 30 mg kg-1+ semaglutide 2.4 mg）在48周時(shí)減重效果（-17.8 kg）顯著優(yōu)于司美格魯肽單藥（-14.2 kg），并能在強(qiáng)力減少全身及內(nèi)臟脂肪的同時(shí)，有效保存甚至增加去脂體重（lean mass）。這為肥胖治療提供了“減脂保肌”的創(chuàng)新組合策略，有望改善傳統(tǒng)減重療法伴隨肌肉流失的局限。
研究背景與機(jī)制
肥胖是一種以脂肪組織過多為特征的慢性疾病，預(yù)計(jì)到2035年將影響全球近33億成年人。過多的脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪組織（VAT），會增加代謝性疾病和心血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的熱量限制減重（包括生活方式干預(yù)、藥物和手術(shù)），其減重成分中約有25-40%是去脂體重（包括骨骼肌和內(nèi)臟器官）。對于肌肉量偏低風(fēng)險(xiǎn)的肥胖患者，能夠在最大程度減少脂肪量的同時(shí)保存骨骼肌的治療方案可能更具益處。
Bimagrumab是一種全人源重組單克隆抗體，靶向II型激活素受體（ActRIIA和ActRIIB），可阻斷內(nèi)源性配體（如肌肉生長抑制素和激活素A）的結(jié)合。通過抑制ActRII-ALK4通路在骨骼肌中的信號傳導(dǎo)，Bimagrumab能產(chǎn)生合成代謝效應(yīng)，最初被開發(fā)用于治療肌肉相關(guān)疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，ActRII-ALK7通路在脂肪組織中的信號傳導(dǎo)是腹部肥胖的重要調(diào)節(jié)器。Bimagrumab通過阻斷脂肪組織中的配體信號，可增加脂質(zhì)動員和脂肪分解，從而減少脂肪量。此前一項(xiàng)在肥胖合并2型糖尿病患者中進(jìn)行的2期研究顯示，Bimagrumab治療能顯著減少全身脂肪量、VAT和肝內(nèi)脂肪，同時(shí)增加去脂體重并降低糖化血紅蛋白（HbA1c），證明了在減重期間實(shí)現(xiàn)脂肪和肌肉減少“解耦聯(lián)”的可行性。
以司美格魯肽為代表的腸促胰素療法，主要通過調(diào)節(jié)能量平衡的中樞機(jī)制來降低食欲和食物攝入，從而減輕體重。臨床前動物模型顯示，Bimagrumab與司美格魯肽或替爾泊肽（tirzepatide）等腸促胰素類藥物聯(lián)用，可增強(qiáng)減脂效果并保存肌肉量。本研究（BELIEVE試驗(yàn)）旨在成人肥胖患者中評估靜脈注射Bimagrumab與開放標(biāo)簽皮下注射司美格魯肽單用或聯(lián)用的療效與安全性。
研究設(shè)計(jì)與患者
BELIEVE是一項(xiàng)在美國、澳大利亞和新西蘭26個(gè)中心進(jìn)行的2期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。研究納入了507名年齡18-80歲的成人肥胖患者（身體質(zhì)量指數(shù)BMI ≥30 kg m-2，或BMI ≥27 kg m-2且至少伴有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥，但排除糖尿病）。患者被隨機(jī)分為9組（1:1:1:1:1:1:1:1:1），接受為期48周的治療：安慰劑、Bimagrumab（10 mg kg-1或30 mg kg-1，每12周靜脈注射一次）、司美格魯肽（1.0 mg或2.4 mg，每周皮下注射一次）以及兩者的各種組合。48周主要治療期結(jié)束后，進(jìn)入持續(xù)至72周的開放標(biāo)簽治療延伸期。所有患者均接受每月咨詢，遵循每日熱量赤字約500大卡、蛋白質(zhì)攝入≥1.2 g kg-1d-1的飲食建議，并進(jìn)行每周至少150分鐘的體育活動。
主要療效結(jié)果
主要終點(diǎn)是第48周時(shí)體重相對于基線的絕對變化。
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在治療策略估計(jì)量（treatment regimen estimand）分析中，第48周時(shí)，體重的平均最小二乘（LSM）絕對變化為：Bimagrumab 30 mg kg-1組-9.3 kg，司美格魯肽2.4 mg組-14.2 kg，而高劑量聯(lián)合組（Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格魯肽2.4 mg）達(dá)到-17.8 kg，安慰劑組為-3.3 kg（所有活性治療組與安慰劑相比P<0.001）。高劑量聯(lián)合組的減重效果顯著優(yōu)于司美格魯肽2.4 mg單藥（P<0.05）。
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在療效估計(jì)量（efficacy estimand）分析中，體重減輕效果更為顯著。到第72周，體重的LSM變化為：Bimagrumab 30 mg kg-1組-12.0 kg（-10.8%），司美格魯肽2.4 mg組-16.5 kg（-15.7%），高劑量聯(lián)合組-24.2 kg（-22.1%）。
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體重減少≥15%的參與者比例，在第48周時(shí)，Bimagrumab 30 mg kg-1組為23.3%，司美格魯肽2.4 mg組為43.4%，高劑量聯(lián)合組達(dá)到63.9%。到第72周，這一比例在高劑量聯(lián)合組進(jìn)一步提升至84.9%。
體成分與身體測量指標(biāo)
體成分通過雙能X線吸收法（DXA）評估，這是本研究的亮點(diǎn)之一。
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脂肪量：在治療策略估計(jì)量分析中，第48周全身脂肪量的LSM百分比降幅，高劑量聯(lián)合組（-33.7%）顯著大于司美格魯肽2.4 mg單藥組（-21.1%，P<0.001）。到第72周（療效估計(jì)量），全身脂肪量百分比降幅在高劑量聯(lián)合組達(dá)到-45.7%，顯著高于Bimagrumab單藥（-28.5%）和司美格魯肽單藥（-27.8%）。脂肪量減少≥30%的參與者在第72周時(shí)，高劑量聯(lián)合組的比例高達(dá)94.0%。
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去脂體重：結(jié)果清晰地展示了聯(lián)合療法“保肌”的優(yōu)勢。第48周，司美格魯肽2.4 mg單藥組的全身去脂體重顯著減少（-6.9%），而Bimagrumab 30 mg kg-1單藥組則略有增加（+1.1%）。所有聯(lián)合治療組去脂體重的減少幅度（-0.8%至-2.3%）均顯著小于司美格魯肽單藥組（P<0.001），即更好地保存了肌肉。第72周的趨勢類似。
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減重構(gòu)成：第48周，減重中來自脂肪的比例（脂肪丟失指數(shù)），在Bimagrumab 30 mg kg-1組為100%，司美格魯肽2.4 mg組為71.1%，而高劑量聯(lián)合組為92.3%，表明聯(lián)合療法減去的重量絕大部分是脂肪。
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內(nèi)臟脂肪：第48周，估計(jì)VAT的LSM百分比降幅，高劑量聯(lián)合組（-43.8%）顯著大于司美格魯肽2.4 mg單藥組（-24.5%，P<0.01）。到第72周，高劑量聯(lián)合組的VAT降幅達(dá)-58.2%。
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腰圍：第48周腰圍的LSM絕對變化，高劑量聯(lián)合組為-15.8 cm，效果優(yōu)于各單藥組。
代謝、炎癥與功能指標(biāo)
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血糖控制：在基線HbA1c≥5.7%（糖尿病前期）的參與者中，第48周實(shí)現(xiàn)血糖正常化（HbA1c<5.7%）的比例，聯(lián)合治療組（98%）高于司美格魯肽組（85%）和Bimagrumab組（66%）。到第72周，聯(lián)合治療組該比例為100%。
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炎癥標(biāo)志物：高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）的降低在Bimagrumab包含組中更為明顯。第48周，高劑量聯(lián)合組的hsCRP降幅達(dá)-83.1%。
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脂代謝：Bimagrumab包含組在治療早期出現(xiàn)總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，但在包含司美格魯肽2.4 mg的聯(lián)合治療組中，這些指標(biāo)在后期回歸基線附近。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高和甘油三酯降低的趨勢在聯(lián)合組和司美格魯肽單藥組中相似。
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握力：Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格魯肽1.0 mg組在第48周握力增加最多（4.8 kg）。
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患者報(bào)告結(jié)局：包含Bimagrumab 30 mg kg-1的聯(lián)合治療組在體重對生活質(zhì)量影響量表臨床版（IWQOL-Lite-CT）軀體功能評分上的改善優(yōu)于安慰劑組。
安全性與不良事件
總體安全性結(jié)果與兩種藥物已知的安全性特征一致。治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率在活性藥物治療組（91.1-98.2%）高于安慰劑組（74.5%）。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在可接受范圍內(nèi)，無死亡報(bào)告。
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Bimagrumab常見不良事件包括肌肉痙攣（通常是肌肉抽筋）、腹瀉和痤瘡。
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司美格魯肽常見不良事件包括惡心、腹瀉、便秘和疲勞。
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聯(lián)合治療組的不良事件特征與單藥相似。所有因惡心導(dǎo)致的治療中止（N=6）均發(fā)生在聯(lián)合治療組，而因肌肉痙攣導(dǎo)致的治療中止（N=5）均發(fā)生在Bimagrumab單藥治療組。
實(shí)驗(yàn)室參數(shù)方面，Bimagrumab包含組出現(xiàn)平均肌酸激酶、堿性磷酸酶（ALP）一過性升高，血鎂水平降低但維持在正常范圍內(nèi)，血清脂肪酶一過性升高。
討論與結(jié)論
本研究證實(shí)，在肥胖成人中，采用激活素通路抑制劑（Bimagrumab）與腸促胰素（司美格魯肽）聯(lián)合治療，可通過增強(qiáng)脂肪減少同時(shí)保存去脂體重，實(shí)現(xiàn)顯著減重。盡管Bimagrumab單藥減重效果略低于司美格魯肽，但聯(lián)合治療在72周時(shí)的減重幅度（22.1%）和脂肪減少幅度（45.7%）均超越司美格魯肽單藥，并且減重成分中脂肪比例更高。聯(lián)合治療在顯著減少內(nèi)臟脂肪的同時(shí)，還帶來了更大的hsCRP降幅和更高的脂聯(lián)素水平，這可能對改善肥胖相關(guān)的炎癥狀態(tài)和代謝有益。
聯(lián)合治療的安全性特征與兩種藥物已知的安全性譜一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。肌肉痙攣是Bimagrumab單藥組停藥的主要原因，但在聯(lián)合組中未導(dǎo)致停藥。
該研究的優(yōu)勢包括全因子設(shè)計(jì)、使用DXA連續(xù)直接測量體成分、長達(dá)72周的治療期等。局限性包括司美格魯肽為開放標(biāo)簽、Bimagrumab為靜脈給藥、使用DXA而非核磁共振成像（MRI）直接評估肌肉體積和質(zhì)量等。
總之，這項(xiàng)2期試驗(yàn)結(jié)果表明，Bimagrumab聯(lián)合司美格魯肽治療72周可實(shí)現(xiàn)體重的大幅減輕，其安全性特征與兩種藥物已知的安全性一致。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步開發(fā)Bimagrumab（單獨(dú)或與腸促胰素療法聯(lián)合），以實(shí)現(xiàn)肥胖患者的最佳減重效果，即在增強(qiáng)脂肪減少的同時(shí)保存去脂體重。
