《Communications Medicine》：Pilot study of screening method for pancreatic cancer using lipidomic profiling of plasma or serum
編輯推薦：
為應對胰腺癌早期診斷難題，研究人員開展了一項探索性研究，通過超高效超臨界流體色譜-質譜（UHPSFC/MS）等脂質組學技術分析血漿或血清脂質譜，成功開發出一種高精度的非侵入性血液檢測方法。該方法區分胰腺導管腺癌（PDAC）患者與健康對照的準確率超過95%，在早期病例和高危人群中均表現優異，其靈敏度比傳統生物標志物CA 19-9高出約30%，特異性>96%，有望成為有效的早期篩查工具，并為啟動多中心臨床試驗提供了依據。
胰腺癌，尤其是其最常見的亞型胰腺導管腺癌（PDAC），因其兇險的預后被稱為“癌王”。其五年相對生存率僅為13%，而晚期患者生存率更是低至3%。造成這一局面的核心癥結在于缺乏可靠的早期檢測工具。當患者因出現癥狀就診時，疾病往往已進展至晚期，錯過了最佳手術時機。目前，內鏡超聲、磁共振成像、計算機斷層掃描等影像學方法是診斷金標準，但它們存在侵入性、成本高、技術要求高、可能帶來不適或輻射暴露等局限，不適宜作為大規模篩查手段。臨床上常用的血液生物標志物CA 19-9，對早期疾病的敏感性低，且缺乏特異性，在無癥狀人群篩查中作用有限。盡管基因組學、蛋白質組學等領域的研究不斷深入，但全球范圍內仍缺乏經過臨床驗證的早期胰腺癌生物標志物。因此，開發一種高靈敏度、高特異性的非侵入性血液檢測方法，已成為改善胰腺癌患者預后的關鍵突破口。
近期，一項發表在《自然》旗下期刊《Communications Medicine》的研究帶來了一線曙光。由O. Peterka等人領導的研究團隊，在前期工作的基礎上，進行了一項探索性研究，評估了利用脂質組學分析血漿或血清進行胰腺癌篩查的潛力。他們構建并優化了一套分析方法，旨在回答幾個關鍵問題：性別和樣本基質（血漿 vs. 血清）對脂質譜有何影響？基于脂質組學的檢測方法能否在包含早期病例的獨立隊列中穩定區分PDAC患者與健康人？這種方法在高危人群（HRI）中表現如何，能否與影像學檢查結果相媲美？
為了回答這些問題，研究人員主要采用了以下幾項關鍵技術：首先是前瞻性樣本收集，共納入了488名受試者，包括177名PDAC患者、218名健康對照和93名胰腺癌高危個體。其次是先進的脂質組學分析平臺，核心是超高效超臨界流體色譜-質譜聯用（UHPSFC/MS）技術，用于對11個脂質亞類的190種脂質進行靶向定量；同時，也使用了流動注射分析串聯質譜（FIA-MS/MS）進行交叉驗證。此外，研究運用了多變量數據分析（MDA），特別是正交偏最小二乘法判別分析（OPLS-DA）來構建和驗證能夠區分不同組別的統計模型，并評估其診斷性能。
研究結果
效應及對脂質組學分析和模型性能的影響
研究人員首先系統評估了性別和樣本基質（血漿與血清）對脂質譜的影響。他們發現，健康男性和女性的脂質譜存在顯著差異，例如女性中 shorter-chain 的鞘磷脂和縮醛/醚型磷脂酰膽堿濃度較高，而男性中 shorter-chain 的甘油三酯和甘油二酯濃度較高。因此，后續分析采用了按性別分建的模型以提高準確性。在比較血漿和血清時，除甘油二酯在血清中濃度略高外，其他脂質類別無統計學顯著差異。盡管如此，基于血漿構建的模型在區分健康對照與PDAC患者方面表現略優于血清模型。
PDAC患者與健康對照的脂質組學分析
無論使用血漿還是血清，優化后的脂質組學分析方法都能高效區分PDAC患者與健康對照，并且對不同腫瘤分期（T1至T4）的病例均表現出穩定的敏感性。分析揭示了PDAC患者體內一致的脂質失調模式：具有超長N-酰基鏈（C21–C26）的鞘脂（如神經酰胺、鞘磷脂）、縮醛/醚型磷脂（PE P-/O-， PC P-/O-）以及PC 34:1等脂質顯著下調；而部分甘油二酯（如DG 36:X）和磷脂酰乙醇胺（PE 34:1）則上調。這些變化提示了神經酰胺合成和磷脂代謝等通路的紊亂。
在診斷性能上，該方法表現卓越。在訓練集中，區分PDAC與健康對照的準確率>99%，驗證集中>96%。其靈敏度（訓練集98%，驗證集92%）顯著高于傳統的腫瘤標志物CA 19-9（訓練集66%，驗證集60%）和癌胚抗原（CEA）（訓練集31%，驗證集20%）。尤為關鍵的是，該方法對早期（T1和T2期）腫瘤的檢測靈敏度與晚期腫瘤相當，而CA 19-9對早期病例的靈敏度則大幅下降。
高危人群的脂質組學分析
研究的另一個重點是評估該方法在高危人群中的表現。93名高危個體的血樣作為盲樣進行分析。結果顯示，絕大多數（89/93）高危個體的脂質譜與健康對照組相似，被模型正確預測為陰性。以影像學檢查結果為金標準，該方法的特異性達到96%（95% CI， 89–99%），與CA 19-9（93%）和CEA（96%）相當，但陽性預測結果并非出現在同一批個體中。此外，脂質譜在不同高危亞組（如慢性胰腺炎、家族性胰腺癌、BRCA1/2突變攜帶者等）中未出現特異性誤判。對23名個體一年后隨訪血樣的分析顯示，預測結果基本保持穩定。
研究結論與討論
本研究證實，基于UHPSFC/MS的血液脂質組學分析是一種極具前景的胰腺癌無創篩查工具。它成功解決了前期研究中的一些關鍵問題，明確了按性別建模的優勢，并驗證了血漿作為優選基質的可靠性。該方法的核心優勢在于：1) 高準確性，整體準確率超過95%；2) 強大的早期檢測能力，能有效發現早期PDAC，包括CA 19-9分泌低的病例；3) 在高危人群中特異性高（>96%），與影像學方法相當；4) 非侵入性、高通量且成本相對較低。
這些發現具有重要的臨床意義。胰腺癌早期診斷的突破是改善患者預后的最關鍵一步。本研究開發的脂質組學檢測方法，為在高危人群乃至更廣泛人群中實施經濟有效的篩查提供了可能。與依賴單一閾值指標的傳統方法不同，該多變量模型通過整合大量脂質物種的信息，實現了更穩健和準確的分類，展現了系統生物學在生物標志物發現中的應用潛力。
當然，本研究也存在一定局限性，例如樣本量仍可進一步擴大、對高危人群的隨訪時間尚短、未系統評估該方法對其他癌癥類型的特異性，以及藥物影響未深入研究。基于這些鼓舞人心的結果，一項涉及捷克14個臨床中心的多中心臨床試驗（NCT6549725）已經啟動，旨在更大規模的高危人群和可切除PDAC患者中驗證該方法，并與影像學結果進行直接比較，這標志著該脂質組學篩查方法向臨床轉化邁出了堅實的一步。
