《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：The TWEAK–HOIP–HuR Axis: A Novel Mechanism of AMPK Inactivation and Metabolic Reprogramming in Lupus Nephritis Mesangial Cells Hyperproliferation
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本研究發現，在狼瘡腎炎（LN）中，TWEAK（腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導劑）通過E3泛素連接酶HOIP（HOIL-1互作蛋白）介導AMP活化蛋白激酶（AMPK）發生線性泛素化，導致其失活。AMPK活性受抑驅動RNA結合蛋白HuR（人類抗原R）出核，使其在胞漿中積累并穩定細胞周期蛋白Cyclin D1 mRNA，最終驅動系膜細胞（MCs）異常增殖，闡明了連接代謝失調與細胞周期紊亂的關鍵信號軸。
狼瘡腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）最嚴重的臨床表現之一，其腎損傷的一個關鍵驅動因素是腎小球系膜細胞（MCs）的過度增殖。本研究發現，來自LN患者的血清可顯著誘導人腎小球系膜細胞（HMCs）的增殖，并上調其中腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導劑（TWEAK）的表達。在小鼠模型中，TWEAK敲低可抑制腎臟組織中增殖標志物Ki-67和細胞周期蛋白Cyclin D1的表達。使用重組人TWEAK蛋白（rhTWEAK）直接刺激HMCs證實，TWEAK可促進其增殖，但對細胞凋亡無顯著影響，表明其效應集中于增殖調控。
深入機制研究發現，TWEAK刺激會導致AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化水平（p-AMPKα）顯著降低，即AMPK失活。與此同時，TWEAK促進了RNA結合蛋白人類抗原R（HuR）從細胞核向細胞質的穿梭轉運，導致胞質HuR積累，而HuR的總表達量不變。胞質中的HuR能夠結合并穩定其靶mRNA，其中Cyclin D1是一個主要靶點。TWEAK刺激后，Cyclin D1蛋白表達顯著上調，這與觀察到的細胞增殖表型相符，從而將HuR的核質穿梭與細胞周期進程聯系起來。
研究進一步揭示了TWEAK誘導AMPK失活的上游機制。通過免疫共沉淀實驗證實，TWEAK刺激增強了AMPK的線性泛素化修飾。這種修飾由線性泛素鏈組裝復合物（LUBAC）的催化亞基HOIP（HOIL-1互作蛋白）介導。為了驗證HOIP的功能，研究構建了穩定敲低HOIP的HMCs細胞系。結果顯示，HOIP敲低可逆轉TWEAK誘導的AMPK線性泛素化，恢復AMPK的磷酸化活性，并有效抑制TWEAK誘導的HuR出核轉運。功能上，HOIP敲低顯著減弱了TWEAK引起的HMCs過度增殖以及Cyclin D1的上調表達。
綜上所述，本研究揭示了一條新的信號軸：TWEAK–HOIP–AMPK–HuR軸。TWEAK通過上調HOIP，介導AMPK發生線性泛素化并導致其失活；失活的AMPK進而驅動HuR從細胞核向細胞質轉運；胞質中的HuR通過穩定如Cyclin D1等促增殖基因的mRNA，最終驅動系膜細胞異常增殖，參與LN的病理進程。這項工作不僅為理解LN中系膜細胞過度增殖的機制提供了新的見解，也提示HOIP和胞質HuR可作為潛在的治療靶點。
