日光性黑子（SL）是一種常見于中老年人的色素沉著性皮膚病，主要由長期紫外線（UV）暴露引起，是皮膚光老化的標志。盡管既往研究關注于炎癥和黑素生成機制，但脂質代謝在其發病中的綜合作用仍不明確。本研究旨在通過整合RNA測序數據的代謝通量模擬、基因共表達網絡和蛋白質-蛋白質相互作用分析，探索SL中脂質代謝的系統性改變。

在SL樣本中，磷脂合成反應發生顯著上調。基因共表達網絡分析顯示，參與甘油磷脂代謝的關鍵基因（如DGKQ、PTDSS1和PLA2G7）形成了獨特的共表達簇，并與鞘脂和甲硫氨酸代謝基因存在廣泛的互作。蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）分析進一步證實了磷脂酶A2（PLA2）家族酶的功能聚類。在代謝水平上，通量模擬顯示磷脂酰絲氨酸脫羧酶反應（PSDm_hs）和磷脂酰乙醇胺N-甲基轉移酶反應（PETOHMr_hs）活性顯著增加，表明磷脂酰絲氨酸（PS）向磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰膽堿（PC）的轉化增強。PC是維持膜完整性和信號傳導的主要磷脂成分，其合成上調提示SL中存在膜磷脂組成的協同修飾。

鞘脂代謝分析顯示，SL中二氫神經酰胺去飽和酶反應（DHCRD2）活性顯著下調。該反應依賴FADH₂輔因子、O₂和NAD(P)H，凸顯了細胞氧化還原環境與鞘脂穩態之間的雙向相互作用。在酪氨酸代謝中，SL樣本顯示過氧化氫合成反應（H₂O₂syn）下調。同時，PPI分析揭示了酪氨酸羥化酶（TH）的翻譯上調，TH是L-多巴（L-DOPA）合成的限速酶，其活性增強促進了黑素生成，但也增加了活性氧（ROS）的產生。這些變化表明酪氨酸代謝在SL的氧化應激管理中扮演重要角色。

代謝模擬分析顯示，SL中PI(3,4,5)P₃磷酸酶反應（PI345P3Pn）活性顯著降低，該反應由PTEN基因編碼的酶催化。PTEN通過PTEN/PI3K/Akt信號通路調節細胞代謝。基因共表達網絡分析強調了肌醇磷酸代謝中的關鍵酶及其相互作用，其中INPP5E（肌醇多磷酸-5-磷酸酶）是調節PI3K/Akt信號的關鍵節點，并與甘油磷脂代謝基因（如PLCB3）存在連接。網絡中還突出了對鈣信號傳導至關重要的磷脂酶C（PLC）亞型（如PLCB3和PLCH2），它們從PIP₂生成IP₃和甘油二酯（DAG）。ITPKC（肌醇-三磷酸3-激酶）則存在于另一個與鞘脂和甲硫氨酸代謝基因相互作用的簇中，影響IP₃水平和鈣信號。這些網絡可視化結果強調了參與PI3K/Akt通路調節和鈣信號傳導的蛋白質之間復雜的相互作用和共調控。

在SL樣本中，膜流動性維持和脂肪酸延長受到顯著抑制。代謝通量模擬顯示，脂肪酸-CoA延長反應（FAEL183）和硬脂酰-CoA去飽和酶反應（DESAT18_3）活性大幅降低，表明長鏈脂肪酸的延長和去飽和過程受損。同時，將乙酰輔酶A轉化為丙二酰輔酶A的關鍵酶ACACA和ACACB表達受到抑制。丙二酰輔酶A不僅是脂肪酸延長的關鍵底物，也是脂肪酸氧化的調節分子，其減少可能同時損害脂肪酸合成和氧化。PPI分析支持了這一觀察，顯示ACACA、ACACB與多種長鏈酰基輔酶A合成酶（如ACSBG1和ACSL5）形成了一個緊密相連的模塊，共同參與脂肪酸激活過程。此外，膽汁酸生物合成也受到破壞，基因網絡分析顯示CYP27A1、AMACR和HSD17B4等關鍵酶與膽固醇和鞘脂代謝基因存在相互作用。CH25H、CYP27A1和AMACR的協同抑制表明該通路存在多步驟破壞。這些發現表明SL的特點是脂肪酸代謝的廣泛失調，可能導致脂質組成和信號傳導的改變。

SL中膽固醇生物合成的關鍵反應被顯著下調。角鯊烯合酶反應（SQLSr）和角鯊烯環氧化酶內質網NADP反應（SQLEr）活性降低，表明法尼基焦磷酸向角鯊烯，以及角鯊烯向2,3-氧化角鯊烯的轉化減少。7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）和24-脫氫膽固醇還原酶（DHCR24）催化的多個反應也減弱，這些反應在膽固醇生物合成的終末階段至關重要。基因網絡分析進一步強調了膽固醇代謝的協調性，揭示了膽固醇生物合成關鍵酶（如TM7SF2 (DHCR7)、DHCR24、MVK、PMVK和CYP51A1）的功能簇及其與其他脂質代謝過程的聯系。PPI分析顯示，參與膽固醇轉運的關鍵蛋白水平顯著降低，包括對低密度脂蛋白（LDL）攝取至關重要的LDLR、LRP1和LRP2受體，以及作為高密度脂蛋白（HDL）主要成分、調節血漿脂蛋白水平的APOA1。這些互連蛋白的下調嚴重損害了膽固醇穩態。例如，APOA1減少會損害HDL形成，減少膽固醇從外周組織向肝臟的外流，導致脂質失調。

脂質代謝與細胞氧化還原狀態通過多種生化過程緊密相連，這與SL的病理生理學相關。上述鞘脂和酪氨酸代謝的變化暗示了病變的UV皮膚中脂質失調與氧化應激的氧化還原調節之間存在復雜的相互作用。DHCRD2反應的減少導致SL病變中氧化還原平衡喪失。同時，酪氨酸代謝網絡的改變表明氧化還原調節復雜，TH活性上調在促進黑素生成的同時也增加了ROS產生，形成了一種悖論。盡管H₂O₂syn反應產生的H₂O₂減少，但TH的上調預示著黑素生成活性增強，可能超越細胞的抗氧化防御。這些代謝改變的相互關聯性強調了SL發病機制中脂質穩態與氧化應激管理之間的雙向關聯。

SL中觀察到的膜脂質組成的協調變化反映了細胞對慢性UV暴露適應性的根本轉變。磷脂酰絲氨酸向磷脂酰膽堿的轉化增強，表明了一種維持氧化應激下膜穩定性的適應性反應。基因共表達網絡分析揭示了SL中膜重塑背后復雜的調控架構。關鍵甘油磷脂酶形成獨特的功能簇，并與鞘脂途徑（特別是通過DEGS1連接）存在廣泛的串擾，證明了光損傷皮膚中膜脂質穩態的整體性。鞘脂代謝中DHCRD2反應的減少損害了神經酰胺合成，可能削弱皮膚的脂質屏障功能。DEGS1和DEGS2的代償性上調表明SL病變試圖維持鞘脂穩態，但這種代償似乎不足。PLA2家族酶的過表達表明SL中存在活躍的磷脂周轉和膜重塑。PLA2G7作為連接甘油磷脂、膽固醇和脂肪酸代謝的調控樞紐，其核心作用表明SL代表了膜代謝的系統性重組，而非孤立的通路破壞。

通過SQLE、DHCR7和DHCR24活性降低導致的膽固醇生物合成受損，破壞了這一重要的屏障成分。膽固醇轉運蛋白LDLR、LRP1、LRP2和APOA1的協同下調進一步加劇了SL病變中的膽固醇缺乏，損害膜結構和屏障完整性。這種膽固醇失調可能導致膜流動性改變以及角質形成細胞與黑素細胞之間的細胞間通訊受損，從而可能影響日光性黑子特征性的色素沉著模式。

SL中脂肪酸代謝的整體失調代表了細胞能量穩態的根本改變。FAEL183反應的急劇減少破壞了細胞能量生產和膜完整性所需的極長鏈脂肪酸合成。ELOVL4、PLA2G7和ACAT2之間的相互作用網絡證明了脂肪酸延長與磷脂和膽固醇代謝的協調調節。ACACA和ACACB的抑制表達是細胞能量代謝的主要瓶頸。丙二酰輔酶A的雙重作用意味著ACACA/ACACB活性降低會產生級聯效應，既抑制脂肪酸合成，又破壞脂質合成代謝與分解代謝之間的平衡，最終破壞細胞能量生產。蛋白質-蛋白質相互作用分析顯示，ACACA、ACACB與各種長鏈酰基輔酶A合成酶（ACSBG1和ACSL5）形成了一個緊密相連的模塊，突顯了SL中脂肪酸激活缺陷的協同性。這些酶的協同下調表明SL病變經歷了脂肪酸利用的系統性破壞，可能導致能量缺乏和細胞功能障礙。在SL發病機制中，脂肪酸代謝的改變可對黑素細胞的能量穩態和色素產生產生深遠影響。脂肪酸代謝為黑素生成和黑素體轉運提供了所需的能量底物。因此，在脂肪酸合成和激活中觀察到的破壞可能導致了表征日光性黑子的代謝失調。

膽汁酸合成的極度抑制，如CYP27A1和AMACR的下調所示，是SL代謝衰竭的另一個方面。它們的協同抑制表明存在多步驟破壞，可能導致膽固醇積累和能量代謝紊亂。這種脂肪酸和膽汁酸代謝的協同破壞反映了能量穩態的根本變化，可能與UV誘導的皮膚老化病理生理學有關。

代謝通量模擬分析顯示了SL中PI3K/Akt通路的多方面失調，其中重要的腫瘤抑制因子PTEN主要下調。PTEN通過將PIP₃去磷酸化為PIP₂來抑制PI3K/Akt信號通路，其抑制導致下游致癌通路的組成型激活。基因共表達網絡分析將肌醇多磷酸-5-磷酸酶INPP5E確定為大型互連簇中的一個調控樞紐節點。INPP5E通過調節磷酸肌醇水平來控制PI3K/Akt信號，其與甘油磷脂代謝基因的網絡整合表明SL發病機制中脂質信號通路的協調調節。SL中INPP5E活性上調是一種將PIP₃磷酸水解為PIP₂的代償機制。網絡分析還聚焦于磷脂酶C（PLC）亞型PLCB3和PLCH2的核心作用，它們是共表達網絡中的獨特功能模塊。PLC的激活消耗PIP₂以生成肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）和DAG，這可能降低PIP₃水平并間接抑制PI3K/Akt信號傳導。這種雙重機制——磷酸酶對PIP₃的直接去磷酸化以及通過PLC消耗PIP₂的間接減少——定義了SL病變中促增殖信號傳導的協同抑制。

鈣信號傳導是SL中受影響的另一個主要平行通路，細胞內鈣穩態調節酶發生深刻改變。觀察到的PLC激活以及ITPKC（肌醇-三磷酸3-激酶）位于與鞘脂和甲硫氨酸代謝基因接觸的獨立簇中，表明控制IP₃濃度和隨后細胞內鈣釋放的復雜調控網絡。在黑素細胞中，PLC在UV光檢測和細胞反應信號通路中扮演核心角色，而鈣信號對于UV刺激的黑素生成以及隨后的黑素向角質形成細胞的轉移至關重要。SL中鈣穩態的破壞因其雙重生物學功能而尤為重要。在健康個體中，受控的鈣信號傳導通過酪氨酸酶激活和黑素體轉運來增強黑素生成。然而，在慢性UV暴露（SL發展的特征）的背景下，高鈣流入可能觸發氧化應激機制，并參與此類病變的病理色素沉著模式。基于網絡識別出的ITPKC位于代謝不同的簇中，表明其在鈣信號傳導中可能具有調節功能，該功能在SL中可能受損，可能導致IP₃周轉失調和鈣動力學改變。

這些發現的交叉點表明，SL發病機制代表了由于磷酸肌醇代謝、PLC激活和肌醇磷酸調節酶之間復雜的相互作用，導致PI3K/Akt和鈣信號通路的協同失調。