在新醫(yī)療干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，計(jì)算機(jī)模擬模型扮演著至關(guān)重要的角色。長(zhǎng)久以來(lái)，基于人群整體考量的隊(duì)列模型，如馬爾可夫（Markov）模型和分區(qū)生存模型，占據(jù)了主導(dǎo)地位。然而，現(xiàn)實(shí)世界中的患者是千差萬(wàn)別的——他們的年齡、性別、基因、病史各不相同，疾病進(jìn)展也非一成不變，而是隨時(shí)間變化的連續(xù)過(guò)程，且過(guò)往的健康事件會(huì)深遠(yuǎn)影響未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。面對(duì)這些復(fù)雜的、個(gè)體化的特征，傳統(tǒng)的隊(duì)列模型有時(shí)就顯得“力不從心”，其“平均化”的處理方式可能無(wú)法精確反映干預(yù)措施在真實(shí)、異質(zhì)人群中的效果和成本。

此時(shí)，個(gè)體水平模型（Individual-Level Model, ILM），包括離散事件模擬（Discrete Event Simulation, DES）和馬爾可夫微觀模擬（Markov microsimulation）等，其價(jià)值就凸顯出來(lái)。正如其名，ILM 像為每個(gè)虛擬患者建立一份獨(dú)特的數(shù)字檔案，逐一模擬其從疾病發(fā)生、發(fā)展、接受治療到產(chǎn)生結(jié)局的完整軌跡，再通過(guò)大量個(gè)體的模擬“復(fù)現(xiàn)”出目標(biāo)人群。這種方法在理論上能完美契合處理患者基線異質(zhì)性、連續(xù)疾病標(biāo)志物、時(shí)變事件率以及事件“記憶”效應(yīng)等復(fù)雜要求。盡管這一概念已有二十余年歷史，但在實(shí)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment, HTA）中的應(yīng)用卻未成主流，其障礙主要在于：模型實(shí)現(xiàn)更為復(fù)雜、驗(yàn)證與確認(rèn)（verification and validation）難度大、模型運(yùn)行時(shí)間漫長(zhǎng)，這進(jìn)而影響了不確定性分析的深度與廣度。

為此，藥理學(xué)與健康經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域的重要期刊《PharmacoEconomics》推出了一期特刊，其核心使命正是“降低個(gè)體水平模擬在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)中適當(dāng)應(yīng)用的門(mén)檻”。這期特刊不僅旨在為ILM的合理使用提供方法學(xué)指導(dǎo)，還貢獻(xiàn)了關(guān)于模擬患者軌跡的實(shí)踐指南，并識(shí)別了復(fù)雜ILM面臨的挑戰(zhàn)。特刊共收錄了九篇論文，涵蓋方法學(xué)研究、公共衛(wèi)生項(xiàng)目應(yīng)用以及針對(duì)心臟病學(xué)、腫瘤學(xué)和糖尿病等慢性病領(lǐng)域的實(shí)際案例，從多個(gè)維度為研究者和評(píng)估者提供了寶貴的“工具箱”和“路線圖”。

為開(kāi)展研究，作者們主要運(yùn)用了以下關(guān)鍵方法：首先，是使用通用編程語(yǔ)言（如R和C++）進(jìn)行ILM的構(gòu)建與實(shí)現(xiàn)，并提供了可復(fù)現(xiàn)的代碼示例，以提升模型的透明度和可及性。其次，廣泛采用了離散事件模擬（DES）和微觀模擬技術(shù)來(lái)刻畫(huà)個(gè)體患者的疾病進(jìn)程。再者，研究涉及復(fù)雜的模型校準(zhǔn)過(guò)程，特別是應(yīng)用貝葉斯（Bayesian）和頻率學(xué)派方法對(duì)包含不可觀測(cè)參數(shù)的模型進(jìn)行參數(shù)估計(jì)。此外，為了處理ILM巨大的計(jì)算負(fù)擔(dān)，部分研究采用了高性能計(jì)算（HPC）系統(tǒng)進(jìn)行并行處理。在方法學(xué)比較部分，研究者通過(guò)構(gòu)建結(jié)構(gòu)相同的隊(duì)列模型與ILM版本，直接對(duì)比了二者在處理異質(zhì)性（如年齡、性別）時(shí)對(duì)成本效益結(jié)果的影響。最后，部分研究探索了機(jī)器學(xué)習(xí)方法在ILM中用于制定個(gè)體化治療規(guī)則，以及多目標(biāo)優(yōu)化在公共衛(wèi)生篩查策略中的應(yīng)用。

該部分的三篇論文致力于通過(guò)提供詳盡的實(shí)現(xiàn)步驟和代碼示例，降低ILM的使用門(mén)檻并減少運(yùn)行時(shí)間。

Lin和Briggs詳細(xì)闡述了如何使用R語(yǔ)言（不依賴(lài)特定的DES軟件包）將蘇格蘭心血管疾病政策模型實(shí)現(xiàn)為DES，步驟包括生成異質(zhì)性研究人群、抽樣事件時(shí)間和序列、應(yīng)用連續(xù)貼現(xiàn)和方差縮減方法，以及執(zhí)行概率敏感性分析。他們指出，DES能更好地處理個(gè)體軌跡追蹤，如患者病史和社會(huì)經(jīng)濟(jì)特征，但也警示需注意數(shù)值積分使用中的挑戰(zhàn)等未完全解決的問(wèn)題。

Lehtim?ki和Martikainen的教程則展示了使用C++構(gòu)建ILM的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)將同一模型結(jié)構(gòu)在R和C++中分別實(shí)現(xiàn)，他們證明C++能將運(yùn)行時(shí)間減少一個(gè)數(shù)量級(jí)，這對(duì)于開(kāi)展全面的不確定性分析至關(guān)重要。結(jié)合C++的高效與R的統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)告優(yōu)勢(shì)，被視作一種優(yōu)化選擇。

Pi等人以及Adair等人的研究則聚焦于癌癥篩查領(lǐng)域，在R中實(shí)現(xiàn)了DES模型。篩查模型常因人群異質(zhì)性大、需處理時(shí)變事件率而更適合使用ILM。他們重點(diǎn)展示了貝葉斯校準(zhǔn)方法的應(yīng)用，并描述了一種結(jié)合頻率學(xué)派與貝葉斯方法的綜合逐步校準(zhǔn)流程，利用高性能計(jì)算系統(tǒng)促進(jìn)并行處理。

此部分研究通過(guò)直接對(duì)比ILM與隊(duì)列方法，量化了模型選擇對(duì)結(jié)果的影響。

van Well等人使用相同的DARTH Sick-SICKER模型結(jié)構(gòu)，分別構(gòu)建了ILM和隊(duì)列版本。通過(guò)引入不同水平的年齡和性別異質(zhì)性，他們展示了異質(zhì)性如何影響模型結(jié)果，并指出這種影響在不同情境下會(huì)使成本效益結(jié)果產(chǎn)生差異。這提示評(píng)估者和建模者在處理年齡異質(zhì)性顯著的問(wèn)題時(shí)，對(duì)傳統(tǒng)隊(duì)列模型的開(kāi)發(fā)與解讀需保持相當(dāng)審慎。

Xu等人在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的背景下，比較了四種建模方法。他們發(fā)現(xiàn)，在模型中體現(xiàn)時(shí)變風(fēng)險(xiǎn)和患者病史，可能會(huì)改變關(guān)于所評(píng)估植入物成本效益的結(jié)論。同時(shí)，他們提醒，更真實(shí)的多狀態(tài)ILM需要顯著更多的計(jì)算資源，這可能成為使用更復(fù)雜方法的合理考量。

這部分論文針對(duì)ILM應(yīng)用中的具體技術(shù)難題提供了解決方案。

Bungey等人解決了DES模型中生成事件時(shí)間耗時(shí)的問(wèn)題。他們比較了三種方法，發(fā)現(xiàn)其提出的解析解相較于數(shù)值方法能顯著縮短模型運(yùn)行時(shí)間。

Meier等人則展示了ILM在體現(xiàn)個(gè)體化治療規(guī)則異質(zhì)性方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。他們將此應(yīng)用于血友病B的治療評(píng)估，指出隨著真實(shí)世界證據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法的普及，基于成本效益標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估個(gè)體化治療規(guī)則的應(yīng)用將會(huì)擴(kuò)展，尤其在慢性病治療領(lǐng)域。

Leiria等人的研究強(qiáng)調(diào)了在ILM中納入多目標(biāo)優(yōu)化對(duì)公共衛(wèi)生的啟示。在1型糖尿病兒童篩查策略的背景下，他們尋找篩查成本、嚴(yán)重糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率和最大自身抗體檢測(cè)次數(shù)之間的最優(yōu)組合。研究也指出了此類(lèi)ILM實(shí)施面臨的挑戰(zhàn)，包括基線數(shù)據(jù)校準(zhǔn)、人群異質(zhì)性、醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施差異以及兒童基因檢測(cè)涉及的倫理問(wèn)題。

歸納研究結(jié)論與討論部分，本特刊傳遞出幾個(gè)清晰的核心信息。 首先，ILM用于HTA不應(yīng)再被視為特例，其方法已足夠成熟，有望成為建模者工具箱中的常規(guī)選擇。其次，使用編程語(yǔ)言替代帶有宏的電子表格，能顯著改善ILM的實(shí)現(xiàn)與運(yùn)行。未來(lái)需要制定關(guān)于使用此類(lèi)軟件實(shí)現(xiàn)ILM的指南，以覆蓋如復(fù)雜多線治療序列管理等算法的構(gòu)建。最后，本特刊旨在激勵(lì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)建模者不僅克服已凸顯的遺留問(wèn)題，更應(yīng)鼓勵(lì)對(duì)相關(guān)主題的進(jìn)一步探索，例如利用人工智能（AI）來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)ILM的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)。總而言之，這系列研究通過(guò)提供切實(shí)可行的工具、清晰的對(duì)比證據(jù)和對(duì)具體挑戰(zhàn)的解決方案，共同致力于破除障礙，推動(dòng)更為精細(xì)、貼近真實(shí)世界的個(gè)體水平模擬模型在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與決策中發(fā)揮更大作用，最終服務(wù)于更高效、更公平的醫(yī)療衛(wèi)生資源分配。