《Frontiers in Oncology》：A real-world 10-year follow-up analysis of survival and safety of CD20-targeted therapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia
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本文為一項來自中國福建省的單中心、10年隨訪（2014-2024年）真實世界研究，旨在評估四種以利妥昔單抗為基礎的CD20靶向化療免疫方案（FCR、BR、R-CHOP、RTX單藥）在華氏巨球蛋白血癥（WM）患者中的長期療效與安全性。研究發現，FCR方案總生存期（OS）最長，但≥3級不良事件（AE）發生率最高；RTX單藥安全性最佳，但療效有限。研究結論支持根據患者年齡、共病、耐受性及疾病風險進行個體化治療選擇，為在當前BTK抑制劑時代，傳統化療免疫方案的價值提供了重要臨床參考。
研究背景
華氏巨球蛋白血癥是一種罕見的B細胞淋巴瘤，以骨髓淋巴漿細胞浸潤和血清免疫球蛋白M（IgM）異常升高為特征，好發于老年人群，臨床表現具有高度異質性。傳統化療及免疫調節藥物療效有限，且存在累積毒性、高復發及繼發惡性腫瘤風險。鑒于WM的惰性但不可治愈性，許多患者會在漫長病程中接受多線治療，治療相關毒性的累積負擔巨大。大多數關鍵臨床試驗在西方人群中進行，而關于以CD20為靶點的化療免疫療法在亞洲人群中長期生存和安全性的真實世界數據匱乏。此外，在中國許多地區，布魯頓酪氨酸激酶抑制劑等新型藥物歷來可及性有限。在此背景下，本研究進行了一項為期10年的單中心回顧性研究，旨在描述中國WM患者接受以CD20為基礎的治療方案的長期生存、治療模式和毒性。
材料與方法
研究納入了2014年1月至2024年1月在福建醫科大學附屬協和醫院診斷并接受CD20基礎化療免疫治療的128例連續WM患者。根據治療方案不同，患者被分為四組：氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗（FCR組，n = 50）、苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR組，n = 58）、利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP組，n = 12）以及利妥昔單抗單藥治療（RTX組，n = 8）。治療方案的選擇基于醫生對患者年齡、合并癥負擔、國際WM預后評分系統（IPSSWM）風險、腫瘤負荷（IgM水平、骨髓浸潤、淋巴結腫大）及虛弱狀況的綜合評估。
結果分析
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基線特征：四組患者在診斷年齡、脾腫大、淋巴結腫大、骨髓浸潤等基線特征上存在顯著差異。R-CHOP組患者具有最高的中位血清IgM水平和最大的骨髓受累比例。IPSSWM風險類別的分布在四組中也存在差異，BR和R-CHOP組中高風險患者比例更高，這可能反映了臨床實踐中對高風險患者更傾向于選擇強化療方案。
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臨床療效：FCR組在四組方案中達到最高的治療反應。其總體客觀緩解率（ORR）為90.0%，完全緩解（CR）率為30.0%，均高于其他組。BR和R-CHOP方案在較高風險疾病患者中顯示出中等療效。但BR組表現出相對較高的復發率，而R-CHOP組則與顯著更高的毒性負擔相關。
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生存評估：FCR組的總生存期（OS）為（75.86 ± 22.05）個月，顯著優于其他各組。其無進展生存期（PFS）為39.3個月，但組間差異無統計學顯著性。
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安全性分析：四組治療安全性存在顯著差異。FCR組≥3級不良事件（AE）發生率最高（60%），主要為骨髓抑制（50%），包括白細胞減少（46%）和血小板減少（40%）。R-CHOP組骨髓抑制和感染風險（41.7%）更為突出。相比之下，RTX組顯示出最佳的安全性，≥3級不良事件率為25%，但其療效有限，提示適用于老年或耐受性差的患者。
討論
本研究揭示了四種治療方案在療效和毒性特征上的差異，支持個體化治療。FCR方案似乎最適合年輕、低風險、體能狀態良好的患者，但其高發的長期骨髓抑制風險需仔細權衡利弊。BR方案可作為許多中危患者的有效一線選擇。利妥昔單抗單藥治療可能適用于無法耐受強化療免疫治療的老年或虛弱患者。R-CHOP方案則保留給腫瘤負荷較高或具有侵襲性臨床特征的特定患者。
當前，WM的治療格局在過去十年中已發生重大變化。最新的指南推薦BTK抑制劑（如澤布替尼或伊布替尼，聯合或不聯合利妥昔單抗）作為許多有癥狀WM患者（尤其是一線和復發/難治性）的優選方案。這些藥物與傳統化療免疫療法相比，已顯示出高緩解率、持久的疾病控制及總體上良好的毒性特征。然而，BTK抑制劑在中國的可及性正在逐步推廣，但在不同地區仍存在差異，來自亞洲人群的長期真實世界數據仍然相對稀少。因此，本研究以FCR、BR、R-CHOP和利妥昔單抗單藥治療為主的單中心隊列，為在BTK抑制劑廣泛可用前接受治療或不適合持續BTK抑制的患者，提供了一個重要的生存和安全性結果基準。
結論
總之，在這項為期10年的單中心真實世界隊列中，基于CD20的化療免疫療法在WM患者中實現了持久的疾病控制和可接受的長期安全性。FCR、BR、R-CHOP和利妥昔單抗單藥療法在療效和毒性特征上的差異，支持了需考慮患者年齡、合并癥和耐受性的個體化治療方法。在當前BTK抑制劑方案日益普及的時代，本研究結果為接受或繼續接受基于CD20的化療免疫療法的患者（特別是在無法獲得或禁忌使用新型藥物的環境下）的生存和安全性結局提供了有用的基準。本研究的關鍵局限性包括其單中心回顧性設計、潛在的選擇偏倚、R-CHOP組和利妥昔單抗單藥組樣本量較小、基線特征（如IPSSWM評分和CXCR4突變狀態）的組間異質性，以及缺乏前瞻性收集的患者報告結局或經過驗證的生活質量評估工具。未來的多中心前瞻性研究，需納入系統性分子譜分析和BTK抑制劑策略，以及標準化的患者報告結局，以完善風險適應性的治療策略，優化WM患者的長期管理。
