世界衛(wèi)生組織（WHO）將早產(chǎn)定義為妊娠未滿37周的活產(chǎn)嬰兒，其全球發(fā)生率為9-12% [1]。早產(chǎn)是全球嬰兒死亡和發(fā)病率的主要原因，尤其是在缺乏或無法獲得先進(jìn)新生兒護(hù)理的低資源國家，早產(chǎn)兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。根據(jù)妊娠周數(shù)，早產(chǎn)可分為極早早產(chǎn)（<28周，占5.2%）、非常早產(chǎn)（28至<32周，占10.4%）和中度至晚期早產(chǎn)（32至<37周，占84.3%）[2]。早產(chǎn)兒還常根據(jù)出生體重進(jìn)行分類，出生體重是出生后記錄的第一個體重值，盡管低出生體重可能是由早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限（IUGR）或兩者共同導(dǎo)致的 [3]。體重低于1000克的嬰兒被歸類為極低出生體重（ELBW），1000克至<1500克的為非常低出生體重（VLBW），1500克至<2500克的為低出生體重（LBW）[4]。

由于新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在在有新生兒重癥監(jiān)護(hù)條件的地方，超過95%的早產(chǎn)兒能夠存活至成年 [5]。早產(chǎn)嬰兒面臨急性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）[6]，同時他們?nèi)蘸蠡悸�性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會增加，如心血管疾病、代謝性疾病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病 [7]。此外，他們還可能面臨心理社會問題，如社會排斥、遭受欺凌以及應(yīng)激應(yīng)對能力下降 [8]。由于出生時妊娠周數(shù)越長，長期不良后果的風(fēng)險(xiǎn)越低，因此識別可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素并實(shí)施策略以改善早產(chǎn)兒的急性、短期和長期預(yù)后至關(guān)重要。

已經(jīng)確定了多種與早產(chǎn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括母親體重過低、肥胖、貧血、營養(yǎng)不良和低收入 [9]。然而，最近的證據(jù)表明，妊娠期間攝入的歐米伽-3多不飽和脂肪酸（PUFAs）——特別是二十二碳六烯酸（DHA，22:6n-3）和二十碳五烯酸（EPA，20:5n-3）不足，會增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn) [10,11]。在本文的第一部分，我們回顧了長鏈歐米伽-3 PUFAs在降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面的作用，以及早產(chǎn)兒對母親DHA水平較低的脆弱性。

大腦大約由60%的脂質(zhì)組成，其中8-11%是歐米伽-6 PUFAs的花生四烯酸（ARA，20:4n-6），12-15%是DHA [12,13]。DHA是大腦中最重要的歐米伽-3 PUFAs，在突觸中的含量很高 [14]，盡管EPA在小膠質(zhì)細(xì)胞中的含量也較高 [15,16]。ARA在骨骼肌、心臟組織、肝磷脂、星形膠質(zhì)細(xì)胞、胎兒紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤中含量豐富 [17,18]。長鏈歐米伽-6 PUFAs中的腎上腺酸（AdA，22:4n-6）在發(fā)育中的大腦中也起著重要作用，因?yàn)樗�大量存在于髓鞘脂質(zhì)中 [19,20]。長鏈PUFAs（LCPUFAs）是指含有20個或更多碳原子的PUFAs，一系列酶促脫飽和反應(yīng)（脂肪酸脫飽和酶基因FADS1和FADS2）和延長反應(yīng)有助于較短鏈的歐米伽-3和歐米伽-6 PUFAs之間的轉(zhuǎn)化，詳見圖1。延長過程由ELOVL5和ELOVL2（極長鏈脂肪酸延長）酶介導(dǎo)。相關(guān)基因和酶已在其他文獻(xiàn)中詳細(xì)討論，有興趣的讀者可以參考相關(guān)綜述 [21], [22], [23]。

在妊娠的最后三個月，LCPUFA的含量變化最為顯著，此時大腦經(jīng)歷快速增長 [24]，腦重量增加了五倍，同時大約80%的ARA和DHA在這段時間內(nèi)被積累 [20,25,26]。總體而言，胎兒對ARA、AdA和DHA的需求量很大，尤其是在妊娠的最后三個月，這是大腦生長和脂肪沉積最快的時期 [20,25]。通過了解胎盤對母體-胎兒脂肪酸轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)機(jī)制，可以更好地理解胎兒發(fā)育過程中不同PUFAs的生物學(xué)需求層次。出生前，這些脂肪酸由母親通過胎盤傳遞提供，并在胎盤過程中得到富集 [27]。這種選擇性富集LCPUFAs和對其短鏈前體的生物還原突顯了LCPUFAs在胎兒發(fā)育中的生物學(xué)重要性 [27]。出生后，新生兒通過靜脈和腸內(nèi)途徑獲得PUFAs，如母乳或配方奶 [28]。然而，這些來源中的PUFAs通常含有較多的短鏈歐米伽-6 PUFAs——亞油酸（LA，18:2n-6），而這種脂肪酸在母體-胎兒轉(zhuǎn)移過程中會在子宮內(nèi)被生物還原 [27]。臨床提供的PUFAs與子宮內(nèi)提供的不同，導(dǎo)致早產(chǎn)兒組織中DHA和ARA的水平顯著下降，而LA的水平上升 [29], [30], [31]。我們認(rèn)為，這些臨床引起的PUFAs譜型變化是早產(chǎn)兒出現(xiàn)不良急性、短期和長期健康后果的關(guān)鍵因素。

已有研究表明，當(dāng)前的臨床實(shí)踐不可避免地會導(dǎo)致極早早產(chǎn)兒和非常早產(chǎn)兒出現(xiàn)ARA和DHA缺乏 [32], [33], [34]。在本文中，我們進(jìn)一步發(fā)展并擴(kuò)展了這一概念，定義了“早產(chǎn)多不飽和脂肪酸缺口”（Preterm PUFA Gap）。我們回顧了LCPUFAs在子宮內(nèi)的作用，特別關(guān)注其對神經(jīng)發(fā)育的影響，并強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前臨床實(shí)踐如何導(dǎo)致早產(chǎn)兒出生后PUFAs水平的失衡，表現(xiàn)為ARA和DHA的下降以及LA的上升。盡管有大量生物學(xué)證據(jù)表明早產(chǎn)兒攝入LCPUFAs的重要性，但關(guān)于LCPUFAs的干預(yù)研究結(jié)果卻存在矛盾，這可能是由于研究重點(diǎn)主要放在DHA上。我們從急性和出院后的長期角度分析了這種矛盾。接下來，我們探討了通過靜脈和腸內(nèi)途徑填補(bǔ)“早產(chǎn)多不飽和脂肪酸缺口”的方法，并對臨床建議和未來研究方向進(jìn)行了討論。

DHA和EPA存在于動物性食物中，尤其是各種海產(chǎn)品中 [35]，因此常被稱為海洋歐米伽-3 PUFAs。很少食用或完全不食用海產(chǎn)品的人群中，DHA的膳食攝入量較低。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價指出，妊娠和哺乳期間母親攝入足夠的歐米伽-3 PUFAs，特別是DHA，對孩子的最佳生長和大腦發(fā)育非常重要 [36]。此外，2022年的一項(xiàng)綜合評價也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)

大腦的發(fā)育依賴于一系列脂質(zhì)相關(guān)過程，但這些過程往往被忽視。首先，沒有健康的心血管系統(tǒng)，器官生成就無法發(fā)生。該系統(tǒng)的內(nèi)細(xì)胞膜主要由ARA構(gòu)成 [17]。器官生成需要營養(yǎng)物質(zhì)的流動，這一點(diǎn)尤其適用于胎盤，胎盤是一個龐大的血管網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)處理母體血液中的營養(yǎng)物質(zhì)并選擇性地將其傳遞給胎兒