帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者進(jìn)入疾病晚期時(shí)常會(huì)出現(xiàn)一種令人困擾的運(yùn)動(dòng)癥狀——步態(tài)凍結(jié)（Freezing of Gait, FOG）。它表現(xiàn)為行走過程中，患者突然、不自主地?zé)o法啟動(dòng)或繼續(xù)邁步，仿佛雙腳被“粘”在地面上。FOG嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，但其根本的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為這與皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路過載和基底節(jié)輸出異常有關(guān)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，F(xiàn)OG的發(fā)生并非局限于單一腦區(qū)，而是涉及皮層及皮層下廣泛網(wǎng)絡(luò)層面的功能改變。然而，由于FOG的發(fā)作具有陣發(fā)性，傳統(tǒng)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，如功能磁共振成像（fMRI），在時(shí)間分辨率上難以精確捕捉其發(fā)作前瞬間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)變化。為了克服這一局限，具有高時(shí)間分辨率的移動(dòng)式動(dòng)態(tài)腦電圖（ambulatory electroencephalography, aEEG）技術(shù)，為研究FOG發(fā)生前的即時(shí)腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)提供了可能。

本研究共納入了18名患有FOG的PD患者。所有參與者均停用多巴胺能藥物，處于“關(guān)”期狀態(tài)，并接受了臨床量表評(píng)估。研究采用了經(jīng)典的“起立-行走”（Time-Up and Go, TUG）任務(wù)來(lái)誘發(fā)FOG事件，并設(shè)置了自主停止（Voluntary Stopping, VS）任務(wù)作為對(duì)照。在VS任務(wù)中，參與者聽到隨機(jī)給出的口頭“停止”指令后需立即停步。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中同步記錄aEEG和全身視頻，以便離線標(biāo)注行為事件。

研究人員從視頻記錄中識(shí)別出FOG發(fā)作和VS事件，并提取了三個(gè)關(guān)鍵的2秒腦電數(shù)據(jù)段進(jìn)行分析：1）FOG期：從凍結(jié)發(fā)作開始；2）過渡到凍結(jié)期：緊鄰FOG發(fā)作前的2秒（trFOG）；3）正常行走期：作為基線對(duì)照。VS任務(wù)同理，提取了VS期、過渡到VS期和正常行走期。通過這種方式，可以對(duì)同為運(yùn)動(dòng)停止但性質(zhì)（不自主 vs. 主動(dòng)）不同的事件進(jìn)行精確的神經(jīng)生理學(xué)比較。

腦電數(shù)據(jù)經(jīng)過嚴(yán)格的預(yù)處理，包括濾波、去除偽跡和獨(dú)立成分分析，以分離出與眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)的噪聲。隨后，利用偶極子溯源和68個(gè)腦區(qū)的Desikan–Killiany圖譜進(jìn)行腦區(qū)分割。功能連接（Functional Connectivity, FC）通過計(jì)算相位鎖定值來(lái)量化，該值衡量了兩個(gè)腦區(qū)振蕩信號(hào)之間相位同步的一致性。基于功能連接矩陣，研究進(jìn)一步應(yīng)用圖論方法分析了大腦網(wǎng)絡(luò)的模塊性，該指標(biāo)反映了大腦功能網(wǎng)絡(luò)分化為獨(dú)立、專門化子網(wǎng)絡(luò)（即功能分離）的程度。較高的模塊性意味著更強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)局部連接和更弱的網(wǎng)絡(luò)間連接。

通過線性混合效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)，在從正常行走過渡到FOG（trFOG）的時(shí)期，大腦網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出與過渡到自主停止（trVS）時(shí)期顯著不同的特征。

最為突出的發(fā)現(xiàn)是，在FOG發(fā)作前的過渡期，大腦在beta頻段內(nèi)的模塊性顯著增高。這種增高主要發(fā)生在幾個(gè)特定的右側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)內(nèi)：

這些網(wǎng)絡(luò)分別與認(rèn)知控制、視覺空間處理、顯著性檢測(cè)等功能密切相關(guān)。beta波段模塊性的增高意味著在這些網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，神經(jīng)元活動(dòng)的同步性增強(qiáng)，但與此同時(shí)，這些網(wǎng)絡(luò)與大腦其他部分之間的功能連接相對(duì)減弱，即大腦的功能狀態(tài)變得更加“分離”和“固化”。特別值得注意的是島葉網(wǎng)絡(luò)，它在大腦網(wǎng)絡(luò)切換和注意力導(dǎo)向中起關(guān)鍵作用，其在trFOG期間的過度“隔離”可能破壞了大腦在內(nèi)部狀態(tài)與外部需求之間進(jìn)行靈活轉(zhuǎn)換的能力。

除了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的改變，研究還發(fā)現(xiàn)，在trFOG期間，不同大腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接也出現(xiàn)了問題。具體表現(xiàn)為，在寬帶、alpha和theta等多個(gè)頻段，左側(cè)中額葉與左側(cè)頂葉-枕葉網(wǎng)絡(luò)之間，以及左側(cè)額葉-頂葉與右側(cè)中額葉網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接顯著降低。這些涉及額葉和后部（如頂葉、枕葉）腦區(qū)之間的連接減弱，可能反映了在FOG發(fā)作前，負(fù)責(zé)執(zhí)行控制（額葉）和感覺運(yùn)動(dòng)整合/視覺信息處理（后部腦區(qū)）的腦網(wǎng)絡(luò)之間的通信出現(xiàn)了障礙。相比之下，在準(zhǔn)備進(jìn)行自主停止時(shí)，大腦則能更好地協(xié)調(diào)這些網(wǎng)絡(luò)。

有趣的是，研究并未發(fā)現(xiàn)反映大腦網(wǎng)絡(luò)全局功能整合的指標(biāo)（如參與系數(shù)和全局效率）在trFOG和trVS之間存在顯著差異。這表明，雖然局部網(wǎng)絡(luò)變得更為“分離”，但大腦并未能通過增強(qiáng)遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間的交流來(lái)進(jìn)行“代償”。這種只有“分離”沒有“整合”增強(qiáng)的模式，可能預(yù)示著一種適應(yīng)不良的腦狀態(tài)，最終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)的凍結(jié)。

beta振蕩通常與維持當(dāng)前的認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)有關(guān)，過度的beta同步性會(huì)阻礙為適應(yīng)環(huán)境變化所需的網(wǎng)絡(luò)靈活重組。本研究發(fā)現(xiàn)trFOG期間beta波段模塊性的異常增高，與先前在皮質(zhì)和皮質(zhì)下（如丘腦底核）記錄到的FOG相關(guān)beta活動(dòng)增強(qiáng)的研究一致。這可能代表了一種病理性的網(wǎng)絡(luò)“僵化”狀態(tài)，使得大腦在需要靈活調(diào)整步態(tài)的關(guān)鍵時(shí)刻“卡住”了。

這種異常的beta網(wǎng)絡(luò)分離性可能與PD中并存的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。一方面，膽堿能系統(tǒng)功能紊亂已被證實(shí)與FOG發(fā)生相關(guān)，動(dòng)物模型顯示膽堿能損耗會(huì)增加皮層同步性。另一方面，去甲腎上腺素能系統(tǒng)（藍(lán)斑核）在調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)靈活性和警覺性中也扮演重要角色，其功能受損同樣可能導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)過度分離和重配置能力下降。因此，trFOG期間觀察到的網(wǎng)絡(luò)特征，可能是多系統(tǒng)神經(jīng)調(diào)制功能缺陷共同作用的結(jié)果。

在健康個(gè)體和PD早期，行走通常是自動(dòng)化的。隨著疾病進(jìn)展，尤其是有FOG傾向的患者，步行會(huì)越來(lái)越多地依賴額葉等腦區(qū)的“自上而下”的認(rèn)知控制，這是一種代償機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，在即將發(fā)生FOG時(shí)，這種代償機(jī)制似乎崩潰了：額葉與后部感覺/視覺處理腦區(qū)之間的連接減弱，表明“自上而下”的控制指令無(wú)法有效整合感覺反饋以調(diào)整運(yùn)動(dòng)輸出，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的執(zhí)行失敗。

本研究首次利用aEEG網(wǎng)絡(luò)分析方法，揭示了PD患者FOG發(fā)作前約2秒時(shí)間內(nèi)獨(dú)特的腦網(wǎng)絡(luò)改變特征：即beta頻段局部網(wǎng)絡(luò)模塊性增高（功能分離性增強(qiáng)）和額葉-后部網(wǎng)絡(luò)間連接減弱（功能整合不足）。這些特征構(gòu)成了FOG的“前驅(qū)神經(jīng)簽名”。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的潛在臨床價(jià)值。未來(lái)，通過實(shí)時(shí)解碼這些特征性的腦電模式，有可能開發(fā)出FOG的預(yù)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。更進(jìn)一步，將此類神經(jīng)反饋與深部腦刺激、脊髓刺激或外部感覺提示（如激光、聲音線索）等干預(yù)手段相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)的、自適應(yīng)的神經(jīng)調(diào)控治療，有望在患者感覺要“凍住”但尚未發(fā)生之前就進(jìn)行干預(yù)，從而預(yù)防跌倒，改善患者的生活質(zhì)量。當(dāng)然，該研究結(jié)果仍需在更大樣本、包含健康對(duì)照和PD無(wú)FOG患者的隊(duì)列中得到驗(yàn)證，并且未來(lái)的研究需要探索更抗干擾的連接指標(biāo)和更動(dòng)態(tài)的分析方法，以推動(dòng)這一領(lǐng)域向臨床應(yīng)用邁進(jìn)。