慢性疼痛的特征之一是對(duì)傷害性刺激的敏感性增高。新興證據(jù)表明，對(duì)非傷害性（如聽覺）厭惡刺激的厭惡感增強(qiáng)也是慢性疼痛的一個(gè)特征，但其嚴(yán)重程度、神經(jīng)機(jī)制和治療可改性尚不清楚。本研究旨在探索慢性背痛患者對(duì)聽覺刺激的行為與神經(jīng)反應(yīng)。

研究比較了142名慢性背痛（CBP）成年人與51名無痛對(duì)照者對(duì)聽覺和壓力刺激的行為及神經(jīng)反應(yīng)。CBP患者隨后進(jìn)入一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，比較疼痛再處理治療（PRT）、安慰劑和常規(guī)治療。在功能性磁共振成像掃描中，參與者體驗(yàn)低強(qiáng)度和高強(qiáng)度的厭惡聲音及機(jī)械壓力，并提供不愉快程度評(píng)分。單變量分析檢查了初級(jí)感覺區(qū)、感覺整合區(qū)和中線默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的反應(yīng)。多變量分析測(cè)試了4個(gè)先驗(yàn)的全腦模式，包括預(yù)測(cè)纖維肌痛的模式。

與健康對(duì)照組相比，CBP患者報(bào)告對(duì)聽覺刺激的厭惡感顯著增強(qiáng)（Hedges' g= 0.95–1.03；p< 0.001），對(duì)機(jī)械壓力也是如此（g= 0.49–0.66；p< 0.001）。患者組在聽覺刺激下顯示出初級(jí)聽覺皮層和腦島的高反應(yīng)性，在楔前葉和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的低反應(yīng)性（g= 0.33–0.59，p< 0.05），以及泛化和聽覺特異性厭惡處理模式（g= 0.33–0.39，p< 0.05）和纖維肌痛衍生的多感官敏感性模式（g= 0.43–0.50，p< 0.01）的表達(dá)增加。縱向分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，PRT降低了低強(qiáng)度聽覺刺激的厭惡感，同時(shí)與常規(guī)治療相比，PRT增加了內(nèi)側(cè)前額葉皮層的反應(yīng)。

慢性背痛（CBP）在全球影響超過6億人，在大多數(shù)病例中無法找到外周病因，提示中樞敏化和其他傷害可塑性過程起了作用。跨多個(gè)慢性疼痛狀況的橫斷面研究表明，患者與對(duì)照組相比對(duì)非傷害性刺激（如光線、氣味、聲音）的厭惡感增強(qiáng)，這也與壓力痛覺敏感性和更高的共病疼痛可能性相關(guān)。新興的縱向證據(jù)表明，這種多感官反應(yīng)性能預(yù)測(cè)未來疼痛：從基線感覺測(cè)試中得出的多模態(tài)高敏感性因子預(yù)測(cè)了4年后的盆腔疼痛嚴(yán)重程度。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明慢性疼痛可能涉及廣泛的、類似特質(zhì)的感官放大，盡管其因果關(guān)系尚未完全明確。

該非傷害性高反應(yīng)性的神經(jīng)證據(jù)仍然有限，且主要集中在纖維肌痛上，研究中觀察到初級(jí)感覺皮層的低活動(dòng)和感覺整合區(qū)域（尤其是腦島）的高活動(dòng)。本研究旨在通過分析一項(xiàng)比較CBP患者的PRT、安慰劑和常規(guī)治療的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，解決四個(gè)核心問題，重點(diǎn)關(guān)注聽覺刺激的行為和神經(jīng)反應(yīng)。

本文呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)收集自一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)于2017年8月至2018年11月在科羅拉多大學(xué)博爾德分校進(jìn)行，比較了PRT、公開標(biāo)簽安慰劑和常規(guī)治療對(duì)CBP的效果。

通過社區(qū)推薦、社交媒體以及電子和印刷公告，從科羅拉多州博爾德社區(qū)招募了患有CBP的成年人（年齡21-70歲）。CBP參與者需要在過去6個(gè)月中至少有半數(shù)時(shí)間報(bào)告持續(xù)性背痛，并且在預(yù)篩期間報(bào)告過去一周平均疼痛強(qiáng)度評(píng)分≥4/10。我們還招募了與CBP受試者年齡和性別匹配的、無慢性疼痛史的對(duì)照樣本。

參與者以1:1:1的比例被隨機(jī)分配。PRT包括1次醫(yī)生遠(yuǎn)程醫(yī)療會(huì)診和8次心理治療，在4周內(nèi)完成。安慰劑組參與者在治療性醫(yī)療會(huì)診中接受皮下鹽水注射。常規(guī)治療組參與者被要求繼續(xù)他們正在進(jìn)行的治療。

CBP嚴(yán)重程度通過兩種方式測(cè)量：使用簡(jiǎn)明疼痛量表簡(jiǎn)表測(cè)量過去一周平均疼痛強(qiáng)度；在刺激任務(wù)前的靜息態(tài)fMRI運(yùn)行期間，收集每分鐘一次的自發(fā)性背部疼痛強(qiáng)度視覺模擬評(píng)分。

使用西門子Prisma Fit 3T MRI掃描儀進(jìn)行結(jié)構(gòu)T1和多頻帶血氧水平依賴功能成像。在fMRI期間，參與者完成一項(xiàng)急性機(jī)械痛和厭惡聲音任務(wù)，共接受20次壓力痛和20次厭惡聲音刺激，每次持續(xù)6秒，有兩個(gè)強(qiáng)度水平。每次刺激后，參與者在視覺模擬量表上評(píng)定不愉快程度。

為了測(cè)試基線群體在不愉快評(píng)分上的差異，我們估計(jì)了一個(gè)線性混合模型。功能MRI分析包括為每次刺激建模的回歸器。我們測(cè)試了三組先驗(yàn)選定的感興趣區(qū)域，代表了感覺處理層次的不同級(jí)別。我們還進(jìn)行了多變量模式分析，并應(yīng)用了先前開發(fā)的纖維肌痛多感官敏感性全腦多變量標(biāo)記。此外，進(jìn)行了探索性分類器分析，并進(jìn)行了縱向分析以評(píng)估治療的可改性。

與對(duì)照組相比，CBP患者報(bào)告了更高的不愉快程度。對(duì)于聽覺刺激，組間差異尤為突出。患者的平均自發(fā)疼痛與所有刺激類型引起的任務(wù)誘發(fā)不愉快感呈正相關(guān)。

在聽覺刺激下，CBP患者相對(duì)于對(duì)照組，初級(jí)聽覺皮層活動(dòng)顯著增強(qiáng)。在感覺整合區(qū)域，所有腦島亞區(qū)在聽覺條件下均顯示出顯著的CBP患者高反應(yīng)性。在中線默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，CBP患者在低強(qiáng)度聽覺條件下，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉的反應(yīng)顯著降低。

在聽覺刺激期間，CBP患者顯示出更強(qiáng)的聽覺特異性及泛化性負(fù)性情緒多變量模式的表達(dá)。此外，CBP患者也顯示出更強(qiáng)的纖維肌痛相關(guān)模式的表達(dá)。

在聽覺條件下，CBP患者與對(duì)照組相比，兩種纖維肌痛模式（FM-PAIN和FM-MSS）的表達(dá)均有所增加。

聽覺不愉快評(píng)分與初級(jí)聽覺皮層反應(yīng)呈正相關(guān)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層活動(dòng)與CBP患者掃描期間的自發(fā)性背痛評(píng)分呈正相關(guān)。背側(cè)前腦島活動(dòng)與CBP患者過去一周平均臨床疼痛呈正相關(guān)。

與安慰劑相比，PRT顯著降低了低強(qiáng)度聲音的不愉快感，同時(shí)高強(qiáng)度聲音的不愉快感也有非顯著性的降低。

混合效應(yīng)模型顯示，與常規(guī)治療相比，PRT隨時(shí)間推移增加了內(nèi)側(cè)前額葉皮層對(duì)聽覺刺激的反應(yīng)。

我們發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)未經(jīng)選擇的、高功能的社區(qū)CBP樣本中，對(duì)聽覺刺激存在增強(qiáng)的主觀不愉快感和神經(jīng)高/低反應(yīng)性。行為上，CBP患者報(bào)告的聽覺和壓力刺激不愉快感遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組。在神經(jīng)層面，我們觀察到初級(jí)聽覺皮層和腦島的聽覺高反應(yīng)性，以及內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉的低反應(yīng)性，表明初級(jí)感覺、感覺整合和“默認(rèn)模式”系統(tǒng)均發(fā)生了變化。多變量分析證實(shí)了聽覺特異性和泛化性厭惡處理通路均存在放大。纖維肌痛衍生模式的表達(dá)在CBP患者中升高，提示不同疼痛狀況間存在共享的神經(jīng)機(jī)制。縱向分析表明，PRT能夠減輕聽覺高反應(yīng)性并增加內(nèi)側(cè)前額葉皮層活動(dòng)，表明感官放大可能具有治療可改性。

我們的結(jié)果擴(kuò)展了傳統(tǒng)的疼痛致敏模型。盡管定量感官測(cè)試通常關(guān)注體感閾值，但我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了CBP涉及跨感官模式的更廣泛放大。腦島在所有亞區(qū)均顯示出顯著的組間差異，表明其與感官處理、情感評(píng)估和感覺整合相關(guān)的功能可能在慢性疼痛中發(fā)生了改變。與之前在纖維肌痛中的研究不同，我們?cè)贑BP患者中發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉活動(dòng)降低，這可能是由于對(duì)厭惡刺激的外部注意力捕獲增加，或反映了調(diào)節(jié)過程的參與減少。

本研究首次提供了證據(jù)，表明慢性疼痛中的聽覺高反應(yīng)性可以通過心理干預(yù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。旨在促進(jìn)“中樞去敏化”以減輕慢性疼痛的PRT，也降低了聽覺不愉快感并增加了內(nèi)側(cè)前額葉皮層的反應(yīng)性。這些發(fā)現(xiàn)意味著感官放大并非一成不變的特質(zhì)，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過程。

研究的局限性包括每個(gè)條件的試驗(yàn)次數(shù)相對(duì)較少，可能限制了可靠性；CBP組與對(duì)照組之間存在種族差異，突顯了需要更多樣化樣本的必要性。治療效應(yīng)的幅度較小，未來需要在更多試驗(yàn)、改進(jìn)的壓力范式和多樣化人群中進(jìn)行研究以加強(qiáng)普適性。

總而言之，聽覺誘發(fā)的增強(qiáng)的主觀不愉快感和神經(jīng)高/低反應(yīng)性是CBP的一個(gè)臨床相關(guān)特征，超越了傳統(tǒng)的疼痛致敏概念。其在高功能社區(qū)樣本中的存在表明它可能比以前認(rèn)為的更為普遍。這些發(fā)現(xiàn)支持將CBP置于更廣泛的多感官敏感性背景下來理解。PRT對(duì)聽覺高反應(yīng)性的減輕表明，對(duì)非傷害性刺激的反應(yīng)在慢性疼痛中是可以被改變的。未來的工作需要進(jìn)一步厘清疼痛相關(guān)和多感官敏感性之間的關(guān)系，以及治療如何作用于一個(gè)或兩個(gè)過程以促進(jìn)健康和功能。