在對抗癌癥的“軍備競賽”中，免疫治療，特別是針對免疫檢查點的抑制劑，無疑是近幾十年來最令人振奮的革命之一。這類藥物旨在解除腫瘤對免疫系統的“剎車”，重新激活T細胞來攻擊癌細胞。其中，靶向程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體-1(PD-L1)的抑制劑，已成為多種實體瘤的標準治療選擇。然而，盡管作用在同一信號通路上，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗Nivolumab、帕博利珠單抗Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗Atezolizumab、度伐利尤單抗Durvalumab）在作用機制、藥效參數、療效和安全性上是否存在差異，一直是臨床醫生和科研人員關注的焦點。尤其是在兩者都被批準用于同一癌種相似人群時，如何選擇最優方案成了一個現實難題。

現有研究結論并不一致。有些分析顯示兩類藥物在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中療效和毒性相似，另一些研究則提示PD-1抑制劑在轉移性或經治NSCLC以及晚期食管或胃/胃食管結合部癌(GC/GEJC)中展現出更優的生存獲益。由于缺乏頭對頭的直接比較研究，這些爭論主要源于過往薈萃分析納入的臨床試驗數量不足，或僅聚焦于單一癌種或安全性。隨著更多新藥和新研究數據的涌現，一個更全面、更嚴謹的更新分析勢在必行。

在此背景下，天津醫科大學腫瘤醫院胰腺中心等單位的研究團隊，在《Journal of the National Cancer Center》上發表了一項最新的系統綜述和薈萃分析。研究人員系統檢索了截至2023年1月31日的PubMed、Embase和Cochrane Central數據庫，納入了96項符合條件的隨機對照試驗(RCT)，共計104個試驗組、56,597名患者，涵蓋了從非小細胞肺癌(NSCLC)到尿路上皮癌(UC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、黑色素瘤、子宮內膜癌(EMC)、胃癌/胃食管結合部癌(GC/GEJC)、食管鱗狀細胞癌(ESCC)、卵巢癌(OC)以及膽道癌(BTC)等13種實體瘤。研究采用了創新的“鏡像配對”方法，將具有相同腫瘤類型、治療線數、治療方案（單藥或聯合）、對照組設置及PD-L1表達狀態的PD-1與PD-L1抑制劑研究進行精確配對，最終構建了32個鏡像組，然后通過調整間接比較法，綜合評估了總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)、客觀緩解率(ORR)以及不良反應(AEs)的差異。

研究主要利用了循證醫學的統計分析方法。首先，通過系統文獻檢索和嚴格篩選，建立了包含96項RCT、104個研究臂的大型數據集。然后，運用“鏡像配對”原則，確保比較的公平性，將研究設計相似的PD-1和PD-L1抑制劑試驗進行配對。數據分析上，采用了兩步法：第一步，在每個鏡像組內使用頻率學派和貝葉斯學派的網絡薈萃分析進行間接比較，計算出風險比(HR)或風險比(RR)；第二步，將各鏡像組的效應量（如log HR和log RR）進行匯總薈萃分析，使用隨機效應或固定效應模型，并進行了亞組分析（按腫瘤類型、器官、生物標志物狀態或干預類型）和敏感性分析以評估結果的穩定性。

研究通過對22,671篇文獻的篩選，最終納入96項RCT，并構建了32個鏡像組。這些研究覆蓋了13種癌癥類型，且納入研究的方法學質量總體偏低風險。發表偏倚檢驗（Begg和Egger檢驗）表明研究選擇適當，無顯著發表偏倚。研究特征表格詳細列出了每個鏡像組中的臨床試驗、NCT編號、研究階段、腫瘤類型、治療線數、PD-L1狀態、干預類型、藥物類型、干預治療和對照治療等關鍵信息。

匯總分析顯示，與PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑能顯著改善患者的OS，風險比(HR)為0.86（95%置信區間[CI]: 0.81-0.90；P< 0.001）。亞組分析進一步揭示，在NSCLC、GC/GEJC、RCC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑均顯示出顯著的OS優勢。按治療方案分層分析，無論單藥治療還是與化療、靶向治療或CTLA-4抑制劑聯合治療，PD-1抑制劑均優于PD-L1抑制劑。

在PFS方面，PD-1抑制劑同樣優于PD-L1抑制劑，HR為0.85（95% CI: 0.75-0.96；P= 0.01）。有趣的是，在鏡像組2（PD-L1表達≥1%的NSCLC一線單藥治療）中，PD-L1抑制劑反而顯示出更好的PFS，這與總體結果相反。在DFS/EFS方面，PD-1抑制劑也表現出顯著優勢（HR 0.81 [95% CI: 0.70-0.94]；P= 0.005），主要體現在輔助單藥治療中。

在ORR方面，PD-1抑制劑顯著高于PD-L1抑制劑（RR, 1.12 [95% CI: 1.04, 1.20]；P= 0.002）。亞組分析顯示，在鱗狀NSCLC、GC/GEJC、UC和HNSCC患者中，PD-1抑制劑組ORR更高，且在單藥治療中優勢更明顯。然而，鏡像組28（BTC一線化療聯合治療）的結果顯示PD-L1抑制劑ORR更高，這與總體趨勢相反。

安全性分析顯示，PD-1與PD-L1抑制劑在3-5級治療相關不良事件(TRAEs)和免疫相關不良事件(IRAEs)的發生率上基本相當。然而，一個關鍵區別是，PD-1抑制劑組因TRAEs導致的治療中止風險顯著更高（RR, 2.27 [95% CI: 1.91, 2.70]；P< 0.0001）。在具體不良事件如皮疹、肝炎、胰腺炎和腎上腺功能不全方面，PD-1抑制劑的風險數值上更高，但無統計學差異。

綜上所述，這項大規模、高質量的薈萃分析得出了明確且具有臨床指導意義的結論。在治療實體瘤的療效上，PD-1抑制劑在改善患者總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、無病/無事件生存期(DFS/EFS)和客觀緩解率(ORR)方面，均顯著優于PD-L1抑制劑。這種優勢在多種腫瘤類型和不同治療方案（單藥或聯合）中均得到體現。在安全性方面，兩者在常見的不良事件（包括嚴重不良事件和免疫相關不良事件）發生率上基本相當，但PD-1抑制劑導致治療中止的風險顯著更高。

本研究的意義重大。首先，在缺乏頭對頭隨機對照試驗的情況下，它通過創新的“鏡像配對”間接比較方法，為PD-1和PD-L1抑制劑的直接比較提供了迄今為止最全面、最可靠的循證醫學證據。其次，研究結果為臨床醫生在面對多種免疫治療選擇時提供了決策依據。對于大多數實體瘤患者，特別是在追求最大生存獲益時，數據支持優先考慮PD-1抑制劑。然而，對于因TRAEs導致治療中止風險較高的患者，或特定癌種（如BTC），選擇時需結合具體情境和亞組結果進行權衡。此外，研究揭示了特定治療場景下的差異，例如，在PD-L1高表達NSCLC的一線單藥治療中，PFS數據支持PD-L1抑制劑，這提示了生物標志物驅動的精細化治療策略的重要性。最后，研究也提出了新的科學問題，例如為何PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑的療效優于PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑，這為未來探索兩種抑制劑作用機制差異及聯合治療策略的優化指明了方向。總的來說，這項研究不僅回答了臨床實踐中的關鍵問題，也推動了腫瘤免疫治療領域的精準化發展。