《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：When is immunotherapy too much? The case of favorable-risk metastatic renal cell carcinoma
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腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）一線治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKIs）或雙ICIs為標(biāo)準(zhǔn)方案，但低疾病負(fù)擔(dān)、無癥狀且IMDC評(píng)分有利的患者單用VEGFR-TKIs仍具可行性。本文系統(tǒng)總結(jié)支持該選擇的預(yù)臨床和臨床證據(jù)，強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)分層治療的重要性，以優(yōu)化療效和減少毒性。
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti）|貝蒂·達(dá)拉瓦萊（Betty Dalla Valle）|亞歷山德羅·阿昆佐（Alessandro Acunzo）|皮耶特羅·圖托貝內(nèi)（Pietro Tuttobene）|普里斯卡·塔馬羅齊（Prisca Tamarozzi）|弗吉尼亞·阿涅蒂（Virginia Agnetti）|米凱萊·馬費(fèi)佐利（Michele Maffezzoli）|朱塞佩·路易吉·班納（Giuseppe Luigi Banna）|多梅尼科·科拉迪（Domenico Corradi）|馬泰奧·桑托尼（Matteo Santoni）
帕爾馬大學(xué)醫(yī)院腫瘤科，意大利帕爾馬市格拉姆希街14號(hào)（Via Gramsci 14），郵編43126
摘要
將免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKIs）聯(lián)合使用的療法，或雙重ICI方案，目前是晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。然而，根據(jù)IMDC分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于大多數(shù)預(yù)后良好的患者——尤其是那些疾病負(fù)擔(dān)較低且沒有相關(guān)癥狀的患者——一線使用VEGFR-TKIs單藥治療仍然是一個(gè)可行的選擇。本文總結(jié)了支持這一方法的臨床前和臨床證據(jù)，旨在指導(dǎo)腫瘤醫(yī)生制定個(gè)性化治療方案，同時(shí)盡量減少過度治療和毒性反應(yīng)。
引言
根據(jù)全球癌癥觀測(cè)組織的數(shù)據(jù)，腎癌是全球第14大常見惡性腫瘤，預(yù)計(jì)2022年新增病例數(shù)為434,419例（Bray等人，2024年）。腎細(xì)胞癌（RCC）占所有腎癌病例的約90%，在歐洲和北美的發(fā)病率更高（Powles等人，2024年）。RCC在男性中的發(fā)病率通常高于女性，發(fā)病高峰年齡在60至70歲之間（Bukavina等人，2022年）。RCC的主要組織學(xué)類型包括透明細(xì)胞癌（占75-80%）、乳頭狀癌（10-15%）和嫌色細(xì)胞癌（5%）。這三種類型具有不同的分子特征、生物學(xué)行為和預(yù)后情況，因此組織病理學(xué)分類在腎癌管理中至關(guān)重要。診斷時(shí)，約55%的RCC病例為局部腫瘤，其中約50%的患者可以通過手術(shù)切除獲得治愈。相比之下，25-30%的患者被診斷為轉(zhuǎn)移性腎癌（AIOM，2024年）。此外，據(jù)估計(jì)，盡管接受了手術(shù)，仍有30-40%的初始為局部病變的RCC患者最終會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Bahadoram等人，2022年）。
在國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）模型中，患者被分為不同的風(fēng)險(xiǎn)類別，這有助于在臨床實(shí)踐中選擇更合適的治療方案（Heng等人，2013年）。六個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良預(yù)測(cè)因素包括：Karnofsky體力狀態(tài)評(píng)分低于80%、從診斷到系統(tǒng)性治療的時(shí)間間隔少于一年、貧血（血紅蛋白濃度超過正常范圍）、中性粒細(xì)胞增多（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過正常范圍）、血小板增多（血小板計(jì)數(shù)超過正常范圍）以及血鈣水平低于正常范圍（Heng等人，2013年）。根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)量，患者被分為“預(yù)后良好”（無因素）、“中等風(fēng)險(xiǎn)”（一個(gè)或兩個(gè)因素）和“預(yù)后不良”（至少三個(gè)因素）（Heng等人，2013年）。表1展示了根據(jù)IMDC模型被分類為“預(yù)后良好”的患者的特征及其可能的潛在原因。
ECOG：東方合作腫瘤學(xué)組；HIF：缺氧誘導(dǎo)因子；IL：白細(xì)胞介素；IMDC：國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC - Heng評(píng)分）；PS：體力狀態(tài)；PTH：甲狀旁腺激素。
對(duì)于轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）的一線治療，ESMO和ASCO指南推薦使用程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-1）抑制劑與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）的組合，或兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的組合（ESMO指南委員會(huì)，2024年；Singer等人，2023年；Rathmell等人，2022年）。
盡管用于RCC的個(gè)別TKIs在激酶抑制譜上有所不同，但舒尼替尼（sunitinib）、帕唑帕尼布（pazopanib）、卡博齊尼布（cabozantinib）和侖伐替尼（lenvatinib）均通過抑制VEGFR通路發(fā)揮抗血管生成作用。這些藥物是多靶點(diǎn)TKIs，對(duì)其他激酶也具有不同的活性；然而，它們的臨床開發(fā)、監(jiān)管批準(zhǔn)和在RCC中的治療定位主要基于其VEGFR靶向活性（Dong等人，2025年）。這種共同的生物學(xué)機(jī)制還體現(xiàn)在它們相似的靶點(diǎn)毒性特征上，包括動(dòng)脈高血壓。在目前可用的藥物中，阿昔替尼（axitinib）是最具選擇性的VEGFR抑制劑（Dong等人，2025年）。因此，在本綜述中，這些藥物統(tǒng)稱為VEGFR靶向TKIs，同時(shí)承認(rèn)它們之間的藥理學(xué)差異。
具體而言，侖伐替尼-帕博利珠單抗（lenvatinib-pembrolizumab）、阿昔替尼-帕博利珠單抗（axitinib-pembrolizumab）、卡博齊尼布-尼伏魯單抗（cabozantinib-nivolumab）和伊匹單抗-尼伏魯單抗（ipilimumab-nivolumab）被推薦作為晚期ccRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，無論患者的IMDC風(fēng)險(xiǎn)組如何（Powles等人，2024年）。然而，對(duì)于某些患者，如預(yù)后良好、轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)有限或有合并癥（如活動(dòng)性自身免疫疾病）的情況，單用VEGFR-TKI（如舒尼替尼或帕唑帕尼布）仍是一個(gè)可行的選擇（ESMO指南委員會(huì)，2024年；Singer等人，2023年；Rathmell等人，2022年）。值得注意的是，在專門針對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良患者的CABOSUN試驗(yàn)中，卡博齊尼布表現(xiàn)出優(yōu)于舒尼替尼的效果；因此，目前其一線使用主要適用于這些風(fēng)險(xiǎn)組，而不是本綜述的主要關(guān)注對(duì)象——預(yù)后良好的患者（Choueiri等人，2018年）。
盡管VEGFR-TKI與ICIs的組合在預(yù)后良好的患者中顯示出無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀反應(yīng)率（ORR）的改善，但總體生存期（OS）的益處尚未得到明確證實(shí)，而且這些方案在這一亞組中并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床上的顯著優(yōu)勢(shì)（Powles等人，2024年）。
因此，在缺乏總體生存期益處的情況下，對(duì)于預(yù)后良好、腫瘤負(fù)擔(dān)低且無相關(guān)癥狀的患者來說，PFS和ORR的臨床意義值得質(zhì)疑。因此，在實(shí)際臨床環(huán)境中準(zhǔn)確識(shí)別和描述這一患者亞群至關(guān)重要。最近的研究表明，這些患者通常無癥狀，之前已接受過腎切除術(shù)，組織學(xué)類型為透明細(xì)胞癌，轉(zhuǎn)移局限于胰腺等器官（Roviello等人，2025年）。
本綜述的目的是探討可能幫助腫瘤醫(yī)生為預(yù)后良好的患者選擇最佳治療方案的理論依據(jù)。
臨床前數(shù)據(jù)
與大多數(shù)實(shí)體瘤不同，RCC對(duì)傳統(tǒng)化療具有中等程度的抗性（Buti等人，2013年）。然而，由于其顯著的但異質(zhì)性的特征，如新生血管形成、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和PD-ligand1表達(dá)，RCC對(duì)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的藥物和針對(duì)VEGF/VEGFR信號(hào)通路的靶向治療表現(xiàn)出更高的敏感性（Buti等人，2013年）。值得注意的是，Von...
隨機(jī)臨床研究（RCTs）
在預(yù)后良好的患者中進(jìn)行的研究顯示，組合治療組的無進(jìn)展生存期（mPFS）優(yōu)于單藥治療組，在表2報(bào)告的四個(gè)研究中有三個(gè)研究符合這一結(jié)果。具體來說，ChekMate214研究顯示，組合治療組的mPFS為28.9個(gè)月，而單藥治療組的mPFS為12.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為1.96（Choueiri等人，2025b）。其他三個(gè)研究也顯示組合治療組的mPFS更優(yōu)；然而，在其中兩個(gè)研究中，風(fēng)險(xiǎn)比的95%置信區(qū)間（95%CI）包含...
結(jié)論
總之，多項(xiàng)臨床前和臨床數(shù)據(jù)支持將VEGFR-TKI單藥治療作為大多數(shù)符合IMDC預(yù)后評(píng)分的預(yù)后良好患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。現(xiàn)有證據(jù)可以幫助腫瘤醫(yī)生根據(jù)患者的臨床特征和疾病相關(guān)情況選擇最合適的治療策略。
評(píng)論
組合療法相對(duì)于VEGFR-TKIs在預(yù)后中等或不良的mRCC患者中的優(yōu)越性已有充分文獻(xiàn)記載。盡管如此，大量臨床前和臨床證據(jù)支持將VEGFR-TKI單藥治療作為預(yù)后良好患者的一線治療手段。
在本綜述中，我們總結(jié)了來自前瞻性研究、薈萃分析和實(shí)際臨床數(shù)據(jù)的一致且可靠的結(jié)果，表明VEGFR-TKI單藥治療可能是一個(gè)有效的治療選擇...
未引用的參考文獻(xiàn)
(Choueiri等人，2024年；ANON，2025年；Motzer等人；Pal等人，2021年；Pallikonda和Turajlic，2022年；Takemura等人，2026年)
資助
本研究未獲得任何公共、商業(yè)或非營(yíng)利機(jī)構(gòu)的資助。
作者貢獻(xiàn)聲明
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti）：概念構(gòu)思、初稿撰寫、審稿與編輯、監(jiān)督
貝蒂·達(dá)拉瓦萊（Betty Dalla Valle）：初稿撰寫、審稿與編輯
亞歷山德羅·阿昆佐（Alessandro Acunzo）：審稿與編輯
皮耶特羅·圖托貝內(nèi)（Pietro Tuttobene）：審稿與編輯
普里斯卡·塔馬羅齊（Prisca Tamarozzi）：審稿與編輯
弗吉尼亞·阿涅蒂（Virginia Agnetti）：審稿與編輯
米凱萊·馬費(fèi)佐利（Michele Maffezzoli）：審稿與編輯
朱塞佩·路易吉·班納（Giuseppe Luigi Banna）：審稿與編輯、監(jiān)督
多梅尼科·科拉迪（Domenico Corradi）：審稿與編輯
馬泰奧·桑托尼（Matteo Santoni）：審稿與編輯、監(jiān)督
利益沖突聲明
作者1曾接受過阿斯利康（AstraZeneca）、百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、艾森（Ipsen）、默克（Merck）、艾賽（Eisai）、MSD、諾華（Novartis）、Gentili、安斯泰拉（Astellas）和輝瑞（Pfizer）等公司的演講費(fèi)用和咨詢費(fèi)用。
其他作者聲明沒有已知的可能會(huì)影響本文研究的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系。
致謝
編輯工作由PINCH s.r.l.提供支持。
出版同意
所有作者均已閱讀并同意手稿的內(nèi)容，并對(duì)其準(zhǔn)確性和完整性負(fù)責(zé)。
塞巴斯蒂亞諾·布蒂（Sebastiano Buti），醫(yī)學(xué)博士，具有豐富的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，是多家知名期刊的論文作者，并參與過多次學(xué)術(shù)會(huì)議。主要研究方向?yàn)槊谀蛳到y(tǒng)癌癥的治療。現(xiàn)任帕爾馬大學(xué)教授。
