《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Long-term follow-up demonstrates the curative potential of dual CD19/CD22 CAR-T-cell therapy alone or combined with autologous stem cell transplantation in TP53-altered relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
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本研究探討了TP53基因突變對接受CAR-T細胞療法的復發/難治性(r/r)侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者預后的影響。作者團隊通過延長隨訪(中位77.77個月)發現，相較于單用雙靶點CD19/CD22 CAR-T治療，CAR-T序貫自體干細胞移植(ASCT)可顯著提升TP53突變患者的5年總生存率(OS)和5年無進展生存率(PFS)，并展現了可控的遠期毒性。結果表明，該聯合方案可能抵消TP53突變帶來的不良預后，為這類高危患者提供了新的治療可能。
在淋巴瘤治療領域，TP53基因突變宛如一道揮之不去的陰影。TP53是著名的“基因組守護者”，一旦發生突變，會破壞細胞的DNA修復、細胞周期調控和凋亡等重要功能。在侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，TP53突變的發生率高達30%-63%。這類患者對傳統的化療、甚至是大劑量化療聯合自體干細胞移植（HDT/ASCT）等強化治療方案，反應都不佳，長期生存率遠低于TP53基因正常的患者，成為了臨床醫生面對的一大棘手難題。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的出現，為淋巴瘤治療帶來了革命性變化。然而，這種“活的藥物”對TP53突變的患者是否同樣有效，研究結論并不一致。一些研究認為有效，另一些則發現獲益有限。這可能與TP53突變導致腫瘤細胞表面的CD19抗原表達下調，使得只針對CD19的單靶點CAR-T容易“失明”，讓腫瘤細胞逃脫有關。為了克服抗原逃逸，科學家開發了能同時識別CD19和CD22兩個靶點的“雙特異性”CAR-T細胞。此外，將CAR-T療法與自體干細胞移植（ASCT）相結合的策略也開始探索，以期通過ASCT的“清髓”作用，為CAR-T細胞的擴增和持久作戰創造更有利的體內環境。但一個核心問題懸而未決：對于TP53突變這種高危患者，雙靶點CAR-T療法，尤其是聯合ASCT的方案，能否帶來長期、持久的生存獲益？其遠期安全性又如何？這些問題都需要長期的隨訪數據來回答。
為解答上述問題，由Wei, J.等研究人員牽頭，在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院開展了一項長期隨訪研究，相關成果發表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。研究對122名接受治療的r/r侵襲性B-NHL患者進行了長達中位77.77個月的跟蹤。這些患者被分為兩個隊列：隊列A（65人）僅接受雙靶點CD19/CD22 CAR-T細胞治療；隊列B（57人）則在接受ASCT后，序貫輸注同樣的CAR-T細胞。研究團隊系統評估了兩組患者的長期生存、復發、非復發死亡、遠期毒副作用（如感染、二次腫瘤）以及免疫重建等情況。
本研究為一項單中心、研究者發起的長期隨訪分析，整合了兩個獨立臨床試驗的數據。研究入組了122例r/r侵襲性B-NHL患者，其中59例（48.4%）攜帶TP53突變。隊列A患者接受氟達拉濱+環磷酰胺淋巴清除預處理后輸注CD19/CD22 CAR-T細胞。隊列B患者則在BEAM方案預處理及ASCT后，于移植后2-6天內序貫輸注CAR-T細胞。療效評估基于Lugano標準，不良事件（AE）依據CTCAE v5.0分級，細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）分別按Lee標準和ASTCT共識指南評估。研究終點包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、非復發死亡率（NRM）及遠期不良事件。統計方法包括Kaplan-Meier生存分析、Cox比例風險模型以及競爭風險模型下的累積發病率分析。
長期生存結果
在所有患者中，TP53突變組與野生型（正常）組的總生存期和無進展生存期均無顯著差異。具體來看，在單用CAR-T治療的隊列A，患者5年OS率和PFS率分別為40.0%和35.4%；而在接受CAR-T聯合ASCT的隊列B，這兩項數據則顯著提升至70.2%和64.9%。重要的是，無論在隊列A還是隊列B內部，TP53突變患者與TP53野生型患者的生存曲線都高度重合，沒有統計學差異。這表明，雙靶點CAR-T療法可能削弱了TP53突變的不良預后影響，而聯合ASCT的方案則進一步放大了這種益處。
長期非復發死亡率概況及死因
截至隨訪結束，全體患者的5年累計非復發死亡率為10.7%，隊列A與隊列B之間無顯著差異（9.2% vs. 12.3%），且該指標不受TP53狀態影響。在所有的死亡事件中，疾病進展仍是主要原因（占75.9%）。COVID-19相關并發癥導致了12.1%的死亡。另有3.4%的死亡分別歸因于二次腫瘤和其他嚴重感染。
遠期血液學毒性
輸注CAR-T細胞后，兩組患者在3個月時出現的≥3級中性粒細胞減少、≥2級血小板減少和貧血的發生率相近。但到12個月和24個月時，隊列A患者發生血細胞減少的比例高于隊列B。血液學毒性程度在不同TP53狀態的患者間無顯著差異。
免疫重建與遠期感染
輸注后，患者的B細胞和CD4+T細胞計數均顯著下降，隨后隨時間逐漸恢復。隊列B患者的B細胞重建早于隊列A。在CAR-T輸注3個月后，有12.3%的患者出現了需要住院或靜脈抗菌藥物治療的新發嚴重感染，肺炎和血流感染最常見。感染相關并發癥共導致9例死亡，占所有非復發死亡病例的64.3%。
二次腫瘤及其他遠期不良事件
共有3名患者（2.5%）發生了二次腫瘤，包括急性單核細胞白血病、胃腸道腺癌和肺低分化鱗癌。其他嚴重的遠期不良事件主要與免疫失調相關，如甲狀腺功能減退、特應性皮炎等，發生率低，兩組間無差異。
不良長期預后的關鍵預測因素
多因素分析顯示，治療方案（即是否聯合ASCT）以及是否存在大包塊疾病，是預測患者總生存期和無進展生存期較差的獨立因素。TP53突變狀態本身在單因素和多因素分析中均未顯示出獨立的預后價值。一項以治療后3個月為起點的界標分析進一步證實，治療方案以及3個月時是否未達緩解，是遠期生存的獨立預測因子。
結論與討論
這項長期隨訪研究首次提供了令人鼓舞的證據：雙靶點CD19/CD22 CAR-T細胞療法，特別是與ASCT序貫聯合，能夠在TP53突變的r/r侵襲性B-NHL患者中獲得持久的生存獲益，且安全性可控。其核心結論在于，該療法似乎能夠“抵消”TP53突變帶來的傳統不良預后，使得突變患者能達到與野生型患者相近的生存水平。而CAR-T聯合ASCT的方案，更是將患者的5年生存率提升到了約70%，展現出“治愈”潛力。
研究的意義是多方面的。首先，它填補了該高危人群長期療效數據的空白，為臨床決策提供了高級別證據。其次，它驗證了雙靶點設計在克服抗原逃逸、尤其是應對TP53相關CD19下調方面的潛在優勢。再者，它探索了CAR-T與現有強化治療手段（ASCT）聯合的協同價值，為優化治療策略提供了新思路。盡管研究存在單中心、非隨機等局限性，但其長達6年以上的隨訪數據極具說服力。研究者指出，在B-NHL治療格局飛速演變（如雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物不斷涌現）的今天，明確CAR-T療法在TP53突變患者中的確切地位至關重要。這項研究無疑為此奠定了堅實的基礎，并指出未來需要整合分子風險分層與先進細胞療法，以最終改善這類侵襲性、難治性淋巴瘤患者的結局。
