《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Efficacy and safety of bofanglutide, a GLP-1 receptor agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial
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本研究聚焦于肥胖這一全球性公共健康挑戰，針對現有GLP-1受體激動劑注射頻率較高可能影響治療依從性的問題，研究人員開展了一項2b期隨機對照試驗，旨在評估新型兩周一次（Q2W）給藥的長效GLP-1類似物——博方魯肽（Bofanglutide）的療效與安全性。結果顯示，治療30周后，所有劑量（12-48 mg Q2W）的博方魯肽均能帶來顯著且劑量依賴性的體重減輕（9.75%至16.69%），療效與等效劑量的每周給藥（24 mg QW）相當，并可改善多項心血管代謝指標，安全性整體可控。該研究為開發更便捷的長效減重藥物提供了有力證據，有望通過降低注射頻率提升患者長期治療意愿。
想象一下，每周只需打一次針，就能有效減輕體重、改善健康狀況，這聽起來對許多深受超重和肥胖困擾的人來說，無疑是個巨大的福音。以司美格魯肽（Semaglutide）、替爾泊肽（Tirzepatide）為代表的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，正是近年來在體重管理領域掀起熱潮的“明星藥物”。然而，在真實的臨床實踐中，藥物的效果有時會打折扣，其中一個關鍵原因在于患者的治療依從性。即便是一周一次的注射頻率，長期堅持對部分患者而言仍有一定挑戰。那么，能否將注射間隔拉得更長，比如兩周一次，在保證療效和安全性的同時，為患者提供更便捷的治療選擇呢？這正是《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊近期發表的一項2b期臨床試驗研究所要回答的核心問題。
該研究由中國多個研究中心的研究團隊共同完成，其核心目標在于評估一種名為“博方魯肽”（Bofanglutide，研發代號GZR18）的新型長效GLP-1類似物，在每兩周給藥一次（Bi-weekly, Q2W）的頻率下，對中國超重或肥胖成年人的減重效果、心血管代謝益處及安全性。這項研究的意義在于，它是首個專門探索“兩周一次”給藥的GLP-1類似物用于體重管理的2期試驗，并直接對比了“每周一次”與“兩周一次”給藥方案的差異，旨在從“便捷性”這一可能影響長期治療成敗的維度，為肥胖管理提供新的解決方案。
為了回答上述問題，研究人員采用了隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨床試驗設計。研究自2023年6月持續至2024年6月，共納入了340名中國超重（體重指數BMI ≥24且 <28 kg/m2，并至少伴有一種肥胖相關合并癥）或肥胖（BMI ≥28 kg/m2）的成年受試者。受試者被隨機分配至五個劑量組，分別接受不同目標劑量的博方魯肽（12 mg, 18 mg, 24 mg, 48 mg Q2W 及 24 mg 每周一次 QW）或相應安慰劑治療，為期30周，其中包括10-18周的劑量遞增期和12-20周的劑量維持期。所有受試者在試驗期間均接受標準化的生活方式干預指導。研究的主要終點是第30周時體重相對于基線的百分比變化，次要終點包括達到不同減重目標（如≥5%， ≥10%）的受試者比例，以及腰圍、BMI、血糖、血脂、血壓、肝功能等多種心血管代謝指標的變化。安全性評估則涵蓋了治療期間出現的不良事件、特別關注的不良事件（如胃腸道反應、低血糖）等。
研究結果
人口統計學和基線特征
入組的340名受試者平均年齡33.1歲，平均體重95.6公斤，平均BMI為33.2 kg/m2，男女比例均衡。超過92%的受試者屬于肥胖（BMI ≥28 kg/m2），絕大多數（98.2%）至少伴有一種肥胖相關合并癥，基線時合并脂肪肝、高脂血癥和高尿酸血癥的比例較高。各組間的基線特征均衡可比。
主要終點
治療30周后，所有劑量的博方魯肽均顯示出顯著優于安慰劑的減重效果。最小二乘均值（Least squares mean, LSM）顯示，體重百分比變化呈現出清晰的劑量依賴性：12 mg、18 mg、24 mg、48 mg Q2W組分別為-9.75%、-12.55%、-13.66%和-16.09%，而24 mg QW組為-16.69%，安慰劑組僅為-1.15%。與安慰劑相比，各博方魯肽組的治療差異（即安慰劑調整后的減重幅度）在-8.60% 至 -15.54%之間，所有比較均有高度統計學意義（p <0.001）。這表明，無論是兩周一次還是每周一次給藥，博方魯肽都能帶來強效的體重減輕，且48 mg Q2W與24 mg QW的療效相當。
次要和探索性終點
在達到預設減重目標的受試者比例方面，博方魯肽組也顯著更高。例如，在48 mg Q2W組，分別有96.8%、82.7%、61.5%和39.2%的受試者體重減輕了≥5%、≥10%、≥15%和≥20%，療效水平接近代謝手術（Bariatric surgery）的效果。除了體重，博方魯肽還能顯著減小腰圍、降低BMI，并全面改善心血管代謝風險因素：包括降低收縮壓和舒張壓、改善血脂譜（降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C、甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇HDL-C）、改善血糖控制（降低糖化血紅蛋白HbA1c、空腹血糖FPG、空腹胰島素及胰島素抵抗指數HOMA-IR），并顯著降低肝酶（ALT、AST）和血清尿酸水平。生活質量評估也顯示，博方魯肽治療顯著改善了與體重相關的生活質量。
安全性終點
博方魯肽整體耐受性良好。治療期間出現的不良事件（Treatment-emergent adverse events, TEAEs）大多為輕至中度（1-2級）。最常見的不良事件是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉，發生率在博方魯肽組為78.8%至90.6%，而安慰劑組為33.3%。這些事件主要發生在劑量遞增早期，隨治療時間延長而減少。在48 mg Q2W組，由于劑量遞增方案相對激進（缺少9 mg和18 mg中間劑量），胃腸道不良事件發生率和因此導致的試驗中止率最高，提示優化遞增方案的重要性。低血糖事件發生率低且均為輕度。未報告胰腺炎、自殺意念或行為。約32.7%至52.8%的受試者檢測到抗藥物抗體，但未檢測到中和抗體，且抗體存在與否不影響療效和安全性。
藥代動力學終點
博方魯肽的系統暴露量（血漿濃度）呈劑量依賴性增加。在穩態下，48 mg Q2W給藥與24 mg QW給藥的血漿暴露量（如血藥濃度-時間曲線下面積AUC）相似，這從藥代動力學角度解釋了兩種給藥方案療效相當的原因。藥物半衰期約為1周，支持其兩周一次給藥的設計。
結論與討論
本研究得出結論：在為期30周的治療中，每兩周一次給藥的博方魯肽（12-48 mg）在中國超重或肥胖成人中能產生顯著、劑量依賴性的體重減輕，其幅度最高可達安慰劑調整后的14.9%（48 mg Q2W），與等效劑量（24 mg）每周一次給藥的療效（15.5%）相當。除了強大的減重效果，博方魯肽還能帶來廣泛的心血管代謝益處，包括改善血糖、血壓、血脂、肝酶和尿酸水平。其安全性特征與已上市的GLP-1受體激動劑類似，以輕中度胃腸道反應為主，整體可控。
該研究的重要意義在于多個方面。首先，它首次在2期試驗中證實了“兩周一次”給藥的GLP-1類似物用于體重管理的可行性，且不減損療效。藥代動力學數據表明，48 mg Q2W與24 mg QW能達到相似的體內藥物暴露，這是療效可比的基礎。其次，研究結果回應了臨床實踐中對提高治療依從性的迫切需求。更長的給藥間隔（Q2W）可能減少注射負擔，從而提高患者的治療堅持度，這對于肥胖這種需要長期管理的慢性疾病至關重要。盡管在當前的試驗設計中，48 mg Q2W組因較快的劑量遞增方案導致了略高的中止率，但研究者指出，在后續的3期試驗中采用更和緩的遞增方案有望改善耐受性。此外，研究還觀察到胃腸道不良事件在每兩周給藥周期的第二周有所減少，提示Q2W方案可能為患者提供一段不良反應負擔較輕的“窗口期”。
當然，本研究也存在一些局限性，如治療周期相對較短（30周），可能尚未完全展現藥物的最大減重潛力；受試者均為中國人，結果外推至其他種族需謹慎；以及高劑量組的脫落率問題提示了劑量優化空間。目前，針對博方魯肽的3期確證性臨床試驗（NCT06728124；NCT07150975）正在進行中，將采用優化的劑量遞增方案，并在更大人群和更長治療時間內進一步驗證其療效與安全性。同時，一項在美國開展的2期試驗（NCT06737042）也將評估其在更多樣化人群中的適用性。
總之，這項2b期研究為博方魯肽作為一種新型、高效且便捷的“兩周一次”減重治療方案提供了強有力的初步證據。它不僅展現了媲美甚至優于現有GLP-1藥物的減重效力，更重要的是，其延長的給藥間隔為改善患者長期治療依從性帶來了新的希望，有望在未來為全球億萬肥胖患者提供一個更具吸引力的管理選擇。
