《GeroScience》：Long-term risk of dementia with angiotensin receptor blockers versus angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertensive patients: A 15-year follow-up using the 45 and Up Study
編輯推薦：
為解決高血壓患者使用不同降壓藥對癡呆風險的影響不明確的問題，研究人員基于“45 and Up Study”大型隊列，開展了一項平均隨訪11.3年的前瞻性研究。結果表明，相比ACEI，ARB使用者的全因癡呆風險顯著降低28%（HR=0.72, 95%CI: 0.65-0.80），并顯著降低了全因死亡風險。該研究首次在大規模觀察性研究中同時納入飲食和體力活動等關鍵生活方式因素進行分析，為ARBs在癡呆預防中的潛在作用提供了高級別證據，提示臨床選擇降壓藥時應兼顧認知保護。
在全球人口老齡化的浪潮中，阿爾茨海默病及相關癡呆（Alzheimer’s Disease and Related Dementias, ADRD）正成為迫在眉睫的公共衛生危機。據估計，到2050年全球癡呆癥患者將超過1.5億。在眾多已知的風險因素中，高血壓作為一個普遍存在且可干預的因素，已成為認知功能下降和癡呆發生的關鍵“催化劑”。它通過驅動慢性血管損傷、神經炎癥和腦部代謝壓力，逐步侵蝕我們的大腦“防護堤”。那么，一個自然而關鍵的問題出現了：在控制血壓這個共同目標下，不同種類的降壓藥，是否在保護大腦、延緩認知衰退方面存在差異？
這不僅僅是學術問題，更是關乎億萬高血壓患者長期健康管理的現實選擇。其中，通過調節腎素-血管緊張素系統（Renin-Angiotensin System, RAS）發揮作用的血管緊張素II受體阻滯劑（Angiotensin II Receptor Blockers, ARBs，例如纈沙坦、奧美沙坦等）和血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, ACEIs，例如賴諾普利、培哚普利等）尤其引人關注。因為RAS系統不僅活躍于心血管，同樣存在于我們的大腦和腦血管中，與神經炎癥、氧化應激等癡呆相關病理過程息息相關。理論上，這兩類藥物都可能有超越單純降壓的“多效性”神經保護作用。然而，現實中關于它們孰優孰劣的證據卻充滿矛盾：一些大型觀察性研究提示ARBs可能比ACEIs帶來更低的癡呆風險，但有限的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）卻未發現顯著差異。更關鍵的是，既往研究大多忽略了飲食、體力活動等重要的生活方式因素，而這些因素本身就是癡呆風險的“調節器”，可能混淆了藥物與結局之間的真實關聯。這種不確定性，使得臨床醫生在面對高血壓患者時，難以在ARBs和ACEIs之間做出兼顧心血管和大腦健康的精準決策。
為了撥開迷霧，一項發表在《GeroScience》期刊上的研究，利用澳大利亞大規模、長期追蹤的“45 and Up Study”隊列數據，為我們提供了迄今為止最有力、最細致的證據。研究人員想知道的核心問題是：在長達十余年的真實世界中，堅持服用ARBs的高血壓患者，與堅持服用ACEIs的患者相比，罹患癡呆的風險究竟有何不同？這種關聯是否會因具體的藥物品種、患者的性別而有所不同？更重要的是，在考慮了飲食和體力活動的影響后，結論是否依然穩固？
為了回答這些問題，研究團隊設計并開展了一項嚴謹的前瞻性隊列研究。其核心方法包括：利用覆蓋2004年至2022年的藥品福利計劃（Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS）配藥數據，嚴格定義藥物暴露（要求隨訪期間藥物覆蓋天數比例≥80%）；從大規模的“45 and Up Study”基線及隨訪調查中獲取飲食、體力活動等關鍵生活方式數據；通過鏈接住院、急診、死亡登記等多源數據，高靈敏度地識別癡呆發病事件；并采用傾向評分匹配（Propensity Score Matching, PSM）等統計方法，盡可能平衡ARBs和ACEIs兩組患者在年齡、基礎疾病等方面的差異，以接近因果推斷。
結果
隊列特征與匹配
研究最終納入了51,574名高血壓患者，平均年齡66.3歲，48.2%為女性，平均隨訪時間長達11.3年。經過1:1的傾向評分匹配后，ARB組和ACEI組各25,787名患者，基線特征（如年齡、性別、共患病、合并用藥等）得到了良好平衡，確保了后續比較的可靠性。
主要發現：ARB vs. ACEI 的癡呆風險
在調整了飲食、體力活動、共患病和合并用藥后，與使用ACEI相比，使用ARB與癡呆發病風險降低28%顯著相關（風險比 [Hazard Ratio, HR] = 0.72；95% 置信區間 [Confidence Interval, CI]：0.65–0.80）。這表明，長期堅持服用ARBs的高血壓患者，其未來發生癡呆的可能性顯著低于堅持服用ACEIs的患者。
探索性分析：不同藥物品種間的差異
研究人員進一步以最常用的ACEI賴諾普利（Lisinopril）為參照，探索了不同ARB和ACEI品種與癡呆風險的關聯。結果顯示出一定的異質性：
- •
在ARBs中，奧美沙坦（Olmesartan）顯示出最強的保護作用（HR = 0.32），其次為坎地沙坦（Candesartan, HR = 0.41）、替米沙坦（Telmisartan, HR = 0.42）和厄貝沙坦（Irbesartan, HR = 0.45）。
- •
在ACEIs中，培哚普利（Perindopril）也與較低的癡呆風險相關（HR = 0.52），而卡托普利（Captopril）則顯示出風險增加的趨勢（HR = 4.9），但后者的置信區間很寬，結果不確定性高。這些藥物層面的比較由于樣本量限制，應被視為探索性和假設生成性質。
亞組分析與敏感性分析
- •
性別亞組：ARBs相對于ACEIs的保護作用在男性和女性中均一致存在，未觀察到顯著的性別差異。
- •
一系列敏感性分析證實了主要結果的穩健性。包括：①排除僅憑用藥記錄（而無臨床診斷）來定義高血壓的患者，以控制可能的誤分類；②使用Fine-Gray模型校正死亡作為競爭風險，結果依然穩健（亞分布風險比 = 0.71）；③使用逆概率處理加權（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）進行另一種方式的混雜控制，結果與主分析一致（HR = 0.72）。
次要結局：全因死亡與癡呆相關死亡
除了癡呆，研究還發現ARB使用者的全因死亡風險也顯著低于ACEI使用者（HR = 0.77）。在癡呆相關死亡方面，ARBs同樣顯示出保護作用（HR = 0.81）。
討論與結論
這項平均隨訪超過11年的大型觀察性研究提供了強有力的證據，表明在高血壓患者中，長期堅持使用ARBs類藥物，與使用ACEIs相比，能夠顯著降低未來罹患癡呆的風險，降幅達28%。這一關聯獨立于飲食、體力活動等關鍵可改變的生活方式因素，并且在不同的統計方法和亞組分析中均保持一致，結果非常穩健。
該研究的發現具有多重重要意義。首先，它填補了現有證據的空白，首次在大規模、長期隨訪的觀察性研究中，同時納入了飲食和體力活動作為協變量進行分析，極大地增強了因果推斷的強度，使“ARBs可能具有超越ACEIs的神經保護作用”這一假說獲得了更高級別的支持。其次，研究揭示的保護作用可能具有藥物品種特異性，例如奧美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦顯示出更強的潛在益處，這為未來更精細化的個體化用藥提供了線索。其潛在的生物學機制可能在于ARBs獨特的藥理作用：它們不僅阻斷有害的血管緊張素II 1型受體（AT1R），還可能通過保留甚至刺激具有神經保護作用的2型受體（AT2R）以及某些ARB（如替米沙坦）所具有的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, PPAR-γ）激動活性，從而在降低血壓之外，額外帶來抗炎、抗氧化、改善腦血流和保護血管內皮等多重益處。
當然，作為觀察性研究，其結果仍可能存在未被測量的混雜因素，且無法最終確立因果關系。但考慮到目前ARBs和ACEIs在降壓和心血管保護方面的效果被認為大致相當，且互換使用通常沒有已知風險，本研究的結果為臨床決策提供了重要的新維度。對于需要啟動或正在接受RAS抑制劑治療的高血壓患者，尤其是那些關注長期認知健康的中老年患者，臨床醫生在選擇ARBs而非ACEIs時，可能會在無意中為其增加一道對抗癡呆的“額外防線”。
總之，這項研究將降壓藥的討論從單純的心血管領域，擴展到了大腦健康和老齡化進程的廣闊圖景中。它提示我們，未來高血壓的管理策略或許應整合對認知結局的考量，而ARBs，特別是其中的某些品種，有望成為這種“心腦共護”策略中的重要工具。當然，最終的結論仍需等待專門設計的前瞻性隨機對照試驗來確認。但在此之前，這項扎實的研究無疑為優化數億高血壓患者的長期健康管理，點亮了一盞有價值的指路明燈。
