《Immunological Reviews》：Sex Differences in Cancer Immunotherapy—Clinical Evidence and Mechanisms With a Focus on NSCLC
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這篇綜述聚焦于“性別醫(yī)學(xué)”在腫瘤免疫治療中的最新進(jìn)展，系統(tǒng)回顧了男性和女性在癌癥免疫應(yīng)答、腫瘤微環(huán)境（TME）組成及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效方面的差異。文章指出，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（尤其是針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤）表明，男性患者從單藥免疫治療（如抗PD-1/PD-L1）中獲益可能大于女性，而女性患者則可能在化療聯(lián)合免疫（chemo-immunotherapy）方案中獲得更大優(yōu)勢。綜述從臨床證據(jù)（如KEYNOTE-024、EMPOWER-Lung 1等關(guān)鍵試驗(yàn)）和潛在機(jī)制（如性激素水平、X/Y染色體相關(guān)基因、吸煙行為等混雜因素）兩方面深入探討，揭示了當(dāng)前巨大的認(rèn)知差距，并呼吁未來臨床與基礎(chǔ)研究應(yīng)重視性別特異性分析，以優(yōu)化兩性的治療策略。
癌癥免疫治療中的性別差異——臨床證據(jù)與機(jī)制
盡管男女生理差異可能影響整體健康、疾病易感性和治療結(jié)局是顯而易見的，但“性別醫(yī)學(xué)”領(lǐng)域仍處于相對早期階段，尤其是在非單一性別特有的癌癥方面。越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)在男性和女性之間存在微妙但相關(guān)的差異。這些差異可能影響癌癥的發(fā)生發(fā)展、腫瘤微環(huán)境（TME）的組成，以及對免疫治療的反應(yīng)和由其引發(fā)的不良事件。
癌癥發(fā)病率的性別特異性差異
總體而言，男性癌癥發(fā)病率曾顯著高于女性，但這一差距在諸如美國、德國等國家正在縮小。這同樣包括免疫治療初期試驗(yàn)聚焦的兩種最主要癌癥類型：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和惡性黑色素瘤。發(fā)病率變化模式反映了許多主要癌癥類型與生活方式因素的關(guān)聯(lián)。目前，在吸煙模式仍存在巨大性別差異或剛剛開始變化的國家，NSCLC發(fā)病率的巨大性別差距仍然存在。在美國，女性的肺癌發(fā)病率據(jù)報(bào)告已在2021年超過男性。黑色素瘤的發(fā)病率模式也在變化。在肺癌中，女性中非吸煙者肺癌和驅(qū)動(dòng)基因突變依賴性肺癌的比例更高。這表明，癌癥在男性和女性之間可能存在質(zhì)的差異，且癌癥發(fā)展的動(dòng)力學(xué)也可能不同。
臨床試驗(yàn)參與的性別特異性差異
歷史上，女性在癌癥試驗(yàn)中一直代表性不足。這可以部分解釋為許多非生殖系統(tǒng)癌癥在男性中發(fā)病率更高。然而，試驗(yàn)中女性比例仍低于因發(fā)病率差異所預(yù)期的水平。可能的原因多種多樣。對于免疫治療試驗(yàn)，女性總體上更容易患自身免疫性疾病，以及認(rèn)為免疫激活療法會(huì)降低妊娠所需的免疫耐受性，可能加劇了這一問題。對于NSCLC，對免疫治療反應(yīng)有負(fù)面影響的驅(qū)動(dòng)基因突變比例較高，也可能在認(rèn)識(shí)到這種關(guān)聯(lián)后進(jìn)行的試驗(yàn)中導(dǎo)致了這種差異。因此，臨床試驗(yàn)中觀察到的效果總體上更受納入試驗(yàn)的男性患者驅(qū)動(dòng)。
女性代表性不足可能未被視作主要問題，因?yàn)槠毡轭A(yù)期是藥物反應(yīng)在男性和女性之間大體可比。因此，通常不進(jìn)行性別特異性分析。然而，自上世紀(jì)末九十年代起，F(xiàn)DA等機(jī)構(gòu)開始意識(shí)到女性代表性不足可能是個(gè)問題，并開始發(fā)布建議以使兩性/性別在臨床試驗(yàn)中的參與均等化。
免疫治療結(jié)局的性別差異——第一波薈萃分析
在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，2018/19年出現(xiàn)了第一批涵蓋免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)的薈萃分析，最著名的是Goldhirsch小組的出版物。這些分析表明，相對于之前的標(biāo)準(zhǔn)化療，男性可能從免疫檢查點(diǎn)抑制中獲益更多，而女性可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療中獲益更多。在其他僅部分研究重疊的薈萃分析中，所有研究中男性和女性結(jié)局差異的趨勢不太明顯且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些不一致的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了隨后幾年對免疫治療和其他臨床試驗(yàn)中性別差異的一波研究浪潮。
晚期NSCLC免疫治療試驗(yàn)中的性別差異
如上所述，在調(diào)查免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期癌癥的許多試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了按性別劃分的獲益潛在差異。突出的例子是NSCLC的KEYNOTE-024試驗(yàn)和EMPOWER-Lung 1試驗(yàn)，或黑色素瘤的CheckMate 066研究。
在KEYNOTE-024中，晚期NSCLC患者在一線姑息治療中接受PD-1靶向檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗或鉑類化療。參與者中61%為男性。在2016年的分析中，男性疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.39，女性為0.75；在2019年的總生存期（OS）分析中，男性HR為0.54，女性為0.95。因此，男性患者似乎比女性患者從用檢查點(diǎn)抑制劑替代標(biāo)準(zhǔn)化療中獲得更大的獲益。在EMPOWER-Lung 1試驗(yàn)中，在類似情況下使用西米普利單抗而非帕博利珠單抗，女性從免疫治療替代標(biāo)準(zhǔn)化療中也幾乎未獲得或未獲得總生存期獲益。在CheckMate 066試驗(yàn)中，晚期黑色素瘤患者接受PD-1靶向檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗或達(dá)卡巴嗪姑息化療。同樣，比較顯示男性患者獲益更大。在其他試驗(yàn)、場景和/或癌癥類型中，這些效應(yīng)不太明確。
晚期NSCLC化療免疫治療試驗(yàn)中的性別差異
許多試驗(yàn)也研究了檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療與單用化療相比治療晚期NSCLC患者，包括一線治療、化療后維持治療等。這些試驗(yàn)大多顯示女性至少具有數(shù)值上的優(yōu)勢，但也有試驗(yàn)顯示無差異，甚至男性患者有優(yōu)勢。
早期NSCLC免疫治療試驗(yàn)中的性別差異
目前，也有幾項(xiàng)試驗(yàn)將免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于早期NSCLC。在輔助試驗(yàn)中，研究治療本身是單獨(dú)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而在新輔助/圍手術(shù)期試驗(yàn)中，它總是包含化療成分。值得注意的是，在輔助試驗(yàn)中，大多數(shù)患者也接受了（可選或強(qiáng)制的）化療。結(jié)果相當(dāng)異質(zhì)，從男性在數(shù)值上有優(yōu)勢，到女性在數(shù)值上有優(yōu)勢不等。
NSCLC試驗(yàn)：結(jié)論
總而言之，具體考慮NSCLC的免疫治療試驗(yàn)時(shí)，最明顯的效應(yīng)似乎是，無論確切的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是什么，男性從一線單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益更大。在二線及以后、姑息情境下的化療免疫治療試驗(yàn)，以及早期疾病場景的試驗(yàn)中，情況不太明朗，有些試驗(yàn)顯示獲益無差異，有些試驗(yàn)分別偏向男性或女性。原因可能在于，只有針對晚期疾病的一線單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)是完全“純粹”的免疫治療試驗(yàn)，而所有其他試驗(yàn)和場景都以某種方式涉及化療，且化療和免疫治療成分之間的間隔各不相同。
其他癌癥免疫治療和化療免疫治療試驗(yàn)中的性別差異
除NSCLC外，僅有有限數(shù)量的癌癥被證明能從單藥免疫治療中獲益。值得注意的是，對于大多數(shù)其他癌癥，免疫治療和/或化療免疫治療試驗(yàn)的數(shù)量更為有限。
在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-h）結(jié)直腸癌中，兩項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)均顯示男性可能獲益更大。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中，在幾項(xiàng)將檢查點(diǎn)抑制劑與化療進(jìn)行比較的試驗(yàn)中觀察到男性優(yōu)勢。在上消化道癌癥中，未出現(xiàn)對任一性別的明確優(yōu)勢。在黑色素瘤中，無論是姑息還是輔助試驗(yàn)，都觀察到強(qiáng)烈的男性優(yōu)勢趨勢。最后，在其他癌癥中，檢查點(diǎn)抑制劑大多與靶向治療而非化療進(jìn)行比較，并且通常也與靶向治療聯(lián)合使用，關(guān)于潛在性別偏倚的結(jié)果相當(dāng)異質(zhì)。
化療、免疫系統(tǒng)和潛在協(xié)同作用
如上所述，有人提出，雖然男性癌癥患者單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能比化療獲益更多，但女性癌癥患者可能在化療基礎(chǔ)上加用免疫檢查點(diǎn)抑制劑比單用化療獲益更多。據(jù)報(bào)道，各種化療藥物能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，并將腫瘤的轉(zhuǎn)錄譜轉(zhuǎn)向?qū)z查點(diǎn)抑制劑更好的反應(yīng)，但這可能因性別和治療方案而異。
在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的KEYNOTE-048試驗(yàn)中，有三個(gè)組，在不需要PD-L1陽性的隊(duì)列中，將帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療與化療聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行比較。當(dāng)帕博利珠單抗與化療和西妥昔單抗比較時(shí)，在最終分析的總?cè)巳褐杏^察到OS有適度的男性優(yōu)勢。當(dāng)帕博利珠單抗與化療聯(lián)合時(shí)，結(jié)局顯示出有些不同的趨勢：在最終分析中，女性有輕微的數(shù)值生存優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)與上述其他癌癥類型的試驗(yàn)間比較結(jié)果基本一致。
關(guān)于評估指標(biāo)的考量
值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于免疫治療反應(yīng)性別差異的研究在比較男性和女性癌癥患者的結(jié)局時(shí)給出了風(fēng)險(xiǎn)比，從而回答了男性或女性相對于選定的“標(biāo)準(zhǔn)”治療是否從免疫治療中相對獲益更多的問題。這種比較本身難以解釋，因?yàn)楂@益的更大“差值”可能源于對實(shí)驗(yàn)性治療更好的反應(yīng)，也可能源于對標(biāo)準(zhǔn)治療較差的反應(yīng)。理想情況下，還需要看反應(yīng)率和生存期本身，以了解哪種治療實(shí)際上在絕對意義上為每個(gè)群體帶來最佳結(jié)局。
對免疫治療的不同反應(yīng)：生物標(biāo)志物和混雜因素
如果能確認(rèn)免疫治療反應(yīng)存在性別差異，問題在于這是獨(dú)立的“內(nèi)在”效應(yīng)，還是也可以用與性別相關(guān)且也影響免疫治療結(jié)局的“混雜”變量來解釋。通常，已知紫外線和香煙煙霧會(huì)大大增加遺傳改變的風(fēng)險(xiǎn)。相對于正常組織，腫瘤中獲得更多變化，例如高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和特別是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR），與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但也與對免疫治療更好的反應(yīng)相關(guān)。相反，一些（但非全部）驅(qū)動(dòng)基因突變可能本身會(huì)降低對免疫治療的反應(yīng)性。關(guān)于EGFR和ALK抑制劑治療本身，未觀察到ALK抑制的性別特異性差異，但一些研究表明女性可能對EGFR抑制劑反應(yīng)更好。
以NSCLC為例，已知吸煙模式在男性和女性之間存在不同程度的差異，并且還受種族/原籍國或居住國的影響。吸煙模式不僅影響肺癌發(fā)病率，還影響所產(chǎn)生腫瘤的組織學(xué)和特征。例如，無過濾嘴香煙的吸食與鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)，后者在男性吸煙者中更為常見。腺癌更常見于女性和非吸煙者，并且與驅(qū)動(dòng)基因突變發(fā)生率較高和腫瘤突變負(fù)荷較低相關(guān)，后兩者已被證明是免疫治療的負(fù)面預(yù)測因素。KRAS G12C突變在吸煙者中更常見，被描述為可增強(qiáng)對檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。
關(guān)于性激素對肺癌發(fā)病率和預(yù)后的潛在影響，兩種比較可能特別具有啟發(fā)性：女性和男性之間的比較，以及絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性之間的比較。關(guān)于激素替代療法（HRT）的研究也可能提供有關(guān)相應(yīng)激素對肺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后影響的信息。總體而言，性激素對肺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的情境依賴性影響仍有待闡明。
免疫相關(guān)不良事件的性別差異
需要考慮的另一個(gè)方面是，一些研究報(bào)告免疫相關(guān)不良事件（irAEs）在女性中更常發(fā)生，這與女性自身免疫性疾病總體較高的基線發(fā)生率一致。這種較高的發(fā)生率可能普遍受到X染色體上免疫相關(guān)基因劑量的影響。有趣的是，在上面提到的黑色素瘤研究中，女性irAEs發(fā)生率較高在絕經(jīng)后和絕經(jīng)前女性中相似，表明這種表型可能也與激素水平無關(guān)。在另一項(xiàng)回顧性研究中，絕經(jīng)前女性的irAEs，特別是內(nèi)分泌irAEs，略多于絕經(jīng)后女性，并且明顯多于男性。
雖然這些發(fā)現(xiàn)總體上表明接受免疫治療的女性癌癥患者可能受到更多潛在傷害，但鑒于發(fā)生免疫相關(guān)副作用的患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率可能更高，這種偏倚也可能是有利的。這在癌癥類型中是獨(dú)立觀察到的。值得注意的是，高級別irAEs仍然對反應(yīng)率有積極影響，但根據(jù)薈萃分析，對總生存期有不利影響。
然而，關(guān)于女性與男性irAEs發(fā)生差異存在一定的異質(zhì)性和相關(guān)的知識(shí)缺口。總的來說，女性似乎有發(fā)生更多irAEs的某種傾向，但這種潛在的性別差異不如與免疫治療無關(guān)的自身免疫性疾病發(fā)生差異那樣明顯。
免疫反應(yīng)的性別差異——臨床知識(shí)缺口
現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)可能表明，男性可能從單藥免疫治療中獲益更多，女性可能從化療免疫治療中相對于化療獲益更多。然而，由于這些比較的相對性、迄今為止在臨床試驗(yàn)中觀察到的治療效果大小的異質(zhì)性，以及缺乏比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，尚未明確證明男性從單藥免疫治療中獲益多于化療免疫治療，反之亦然對于女性，以及這對于哪些確切的患者群體（例如，關(guān)于PD-L1水平或TMB）可能成立。
幸運(yùn)的是，現(xiàn)在第一批隨機(jī)試驗(yàn)開始直接比較單藥免疫治療和化療免疫治療對具有高PD-L1水平的男性和女性NSCLC患者。目前正在進(jìn)行的其他進(jìn)行這種比較的研究不足以檢測男性和女性參與者之間小于非常顯著差異。因此，我們的團(tuán)隊(duì)已為IFEM試驗(yàn)獲得了資金，這是一項(xiàng)涉及400多名患者的隨機(jī)III期試驗(yàn)，其中女性NSCLC患者將接受單藥免疫治療或化療免疫治療，以直接比較她們是否確實(shí)因單用免疫治療而治療不足。也應(yīng)進(jìn)行類似的男性NSCLC患者研究，以確定在免疫治療基礎(chǔ)上加用化療是否仍能提供一些額外益處，或者甚至可能有害，正如迄今進(jìn)行的研究似乎表明的那樣。我們認(rèn)為，將這些試驗(yàn)納入廣泛的轉(zhuǎn)化研究計(jì)劃也至關(guān)重要，以便識(shí)別潛在的機(jī)制和混雜因素。
癌癥和免疫治療反應(yīng)中性別差異的潛在驅(qū)動(dòng)因素
如上所述，過去幾十年，人們對了解癌癥發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）反應(yīng)中的性別差異的興趣激增。除了癌癥研究，一些關(guān)于自身免疫性疾病和傳染病的研究也清楚地表明，男性和女性的免疫系統(tǒng)是不同的。潛在原因可能多種多樣：基于性別的免疫特征差異主要?dú)w因于性激素、性染色體和/或表觀遺傳學(xué)。X染色體包含許多免疫相關(guān)基因，這些基因可能逃脫沉默，從而改變相應(yīng)基因產(chǎn)物的劑量。雖然性激素主要由男性和女性產(chǎn)生，但水平差異巨大，男性的睪酮水平通常是女性的十倍以上，而育齡女性的雌激素水平則根據(jù)月經(jīng)周期大幅波動(dòng)。值得注意的是，絕經(jīng)后，兩性的雌激素水平非常相似。
盡管為理解性別在癌癥和對癌癥治療反應(yīng)中的貢獻(xiàn)，研究呈指數(shù)級增長，但我們對于決定腫瘤微環(huán)境中不同免疫特征的潛在機(jī)制的理解仍然缺乏。增加這種復(fù)雜性的是與年齡相關(guān)的激素波動(dòng)、環(huán)境因素和生活方式的貢獻(xiàn)。我們對指導(dǎo)男性和女性在一般免疫力，特別是抗腫瘤免疫和對免疫治療反應(yīng)方面差異的分子和細(xì)胞機(jī)制的理解仍處于初級階段。
