認知障礙與癡呆已成為全球重大公共衛生威脅，預計到2050年患者數量將增至1.52億。中晚年期血壓（BP）升高是公認的可調控的癡呆與認知下降風險因素，而降壓治療已被證實有望降低此風險。盡管隨機對照試驗（RCT）已證實強化降壓治療（收縮壓[SBP]目標<120 mm?Hg）在減少主要心血管事件方面優于標準治療（SBP目標<140 mm?Hg），但其對認知功能的影響仍不明確。來自西方人群的證據有限且結論不一。迄今為止，僅在西方人群中進行了兩項直接探討此問題的試驗。ACCORD MIND試驗發現，強化降壓治療相較于標準治療對認知功能無顯著影響。更新的SPRINT MIND試驗則發現，強化降壓可降低無糖尿病或卒中史的高心血管風險個體的輕度認知障礙風險，而非很可能癡呆的風險。此外，一些研究對強化降壓的潛在不良影響提出了擔憂，包括全腦體積減少和特定領域認知功能下降。這些發現引發了關于強化血壓控制已證實的心血管獲益能否安全地延伸至認知結局的問題。這一證據缺口對于東亞人群尤其重要，因為其血管性癡呆負擔更高，且可能面臨更快的認知下降速率。

在此背景下，ESPRIT試驗旨在測試強化降壓治療對中國高心血管風險成人的心血管、腎臟及認知結局的影響。其心血管結局結果先前已報告，本文則報告該試驗預設的認知結局結果。

ESPRIT試驗是一項在中國116個中心開展的多中心、開放標簽、隨機對照試驗。該試驗的設計與方法先前已發表。中心倫理委員會及各參與中心倫理委員會均批準了該試驗，所有參與者均提供了書面知情同意。

ESPRIT試驗的納入與排除標準先前已報告。簡言之，年齡至少50歲、SBP在130至180 mm?Hg之間，且具有增高的心血管風險（即已確診心血管疾病或至少具備2個主要心血管風險因素）的參與者被視為符合條件。主要心血管風險因素包括年齡≥60歲或≥65歲、糖尿病、血脂異常或當前吸煙。主要排除標準包括已知的繼發性高血壓病因；1分鐘站立SBP<110 mm?Hg；左心室射血分數<35%；或估算腎小球濾過率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m²。臨床診斷為癡呆或認知障礙，或被臨床醫生認為認知上無法遵循研究方案的個體被排除。

符合條件的參與者以1:1的比例，采用基于中心分層的極小化隨機化程序，被分配至強化治療組（SBP目標<120 mm?Hg）或標準治療組（SBP目標<140 mm?Hg）。中心研究者、認知功能檢查者和參與者知曉分組情況，但統計學家對治療分配設盲。隨機化時，根據標準操作程序收集體格測量數據，包括坐位診室血壓、身高和體重，并測量站立1分鐘內的立位血壓。采集血樣用于血脂和肌酐的中心實驗室分析。隨機化后，兩組參與者均在1、2、3個月時接受隨訪，之后每3個月隨訪一次，直至隨訪結束、死亡或退出（以先發生者為準）。每次隨訪時記錄癡呆的臨床診斷和心血管事件。

研究者根據標準診室血壓測量和研究分組分配，在統一的治療算法指導下調整參與者的降壓藥物。每次診室訪視時，由經過培訓的研究者使用連接至電腦的電子血壓計測量血壓，以實現血壓值自動傳輸至電子病例報告表，避免記錄錯誤。每位參與者在靜坐休息至少5分鐘后，根據標準程序間隔1分鐘測量3次，取3次測量的平均值作為血壓水平。

認知功能使用簡易精神狀態檢查（MMSE）進行評估，由各當地中心經過培訓的研究者在基線和隨訪結束時執行。MMSE是大型臨床試驗中最廣泛使用的整體認知篩查工具之一，評估6個領域：時間定向（5分）、地點定向（5分）、注意力與計算（5分）、記憶力（6分）、語言能力（8分）和視覺空間能力（1分）。總分范圍為0至30分，分數越高表明認知功能越好。下降≥3分被認為具有臨床意義的認知下降。

ESPRIT試驗預設了2項認知結局：（1）認知下降，定義為從基線到隨訪結束MMSE評分的變化，負值表示認知下降；（2）很可能癡呆，由研究者報告的臨床診斷定義。

作為ESPRIT試驗預設的次要結局，認知結局未用于樣本量計算。我們基于納入的樣本量計算了可檢測到的最小組間差異。使用標準治療組MMSE的標準差（3.8），強化治療組5624名參與者，標準治療組5631名參與者，在雙側0.05顯著性水平下至少有80%的效力檢測到MMSE評分變化中0.2分的組間差異。

基線特征以連續變量的均值（標準差）或分類變量的計數（百分比）呈現，組間差異使用Wilcoxon秩和檢驗或χ²檢驗進行比較。主要分析遵循意向性治療原則。

所有隨機參與者均在基線完成了MMSE，815名參與者在隨訪結束時未進行評估（363人死亡，6人失訪，446人在隨訪結束時未完成MMSE）。為處理隨訪結束時缺失的MMSE評分，我們使用鏈式方程的多重插補法，創建了5個插補數據集。插補模型納入了關鍵變量。使用線性混合效應模型檢驗治療對認知下降的影響。該模型納入了治療組、時間及其交互作用的固定效應，并針對基線MMSE進行了調整，并為每位參與者設置了隨機截距。在兩個時間點的情況下，混合效應模型等同于分析MMSE評分的變化，并調整了基線值。

進行了預設的亞組分析以檢驗治療效應的異質性。還進行了幾項事后亞組分析。低舒張壓和體位性低血壓被認為是腦低灌注的潛在指標。

為檢驗結果的穩健性，進行了多項敏感性分析。所有假設檢驗均為雙側，顯著性水平α=0.05。鑒于亞組分析的探索性質，未對多重比較進行調整。

ESPRIT試驗從2019年9月至2020年7月隨機入組了11255名參與者。平均年齡為64.6歲（標準差7.1）；4650名（41.3%）為女性。教育年限<1年、1至6年和≥7年的參與者分別有817名（7.3%）、3110名（27.6%）和7328名（65.1%）。三分之二的參與者為城市居民。3022名（26.9%）參與者報告有卒中史，4359名（38.7%）有糖尿病，3252名（28.9%）有冠心病（CHD）。基線時和隨訪結束時的MMSE評分中位數（四分位距）分別為27（24–28）和26（24–28），相應的均值（標準差）分別為25.60（3.72）和25.13（4.22）。中位隨訪時間為3.4（3.1–3.5）年。治療組之間的患者特征平衡良好。在隨訪結束時MMSE評分缺失的參與者中，除標準治療組冠心病患病率較高外，大多數特征均平衡。

如前所述，組間達到了持續的SBP差異。對缺失MMSE評分進行多重插補后的主要分析顯示，強化治療組與標準治療組之間的MMSE評分變化無顯著差異（差異0.05 [95% CI，?0.07至0.17]；P=0.40），強化組從基線到隨訪結束的MMSE評分平均變化為?0.54（95% CI，?0.63至?0.46），標準組為?0.60（95% CI，?0.68至?0.51）。包括穩健線性混合效應模型、排除MMSE評分缺失參與者的分析、僅排除已死亡參與者的分析、認知下降的替代定義（下降≥3 MMSE分）、死亡或≥3分MMSE下降的復合結局、多變量調整或將中心作為隨機效應的模型在內的敏感性分析，均得出了一致的結果。

在大多數亞組中未觀察到強化治療的異質性效應，包括有卒中史、基線舒張壓<70 mm?Hg或體位性低血壓的參與者。在冠心病和抗血小板治療亞組中觀察到顯著的交互作用。強化治療與較小的認知下降相關，這一關聯在患有冠心病的參與者中觀察到，但在未患冠心病的參與者中未觀察到。接受抗血小板治療的參與者在強化組也比標準組有更小的認知下降，但未接受治療的參與者中則不然。強化治療對特定領域認知功能的變化無顯著影響。

據我們所知，這項ESPRIT試驗的預設二次分析首次在東亞人群中研究了強化血壓控制（SBP目標<120 mm?Hg）與標準血壓控制（SBP目標<140 mm?Hg）對認知功能的影響。在中位3.4年的隨訪期間，強化治療對整體認知功能無顯著影響。這一發現在多項敏感性分析中保持穩健，并且在大多數亞組中一致。例外情況出現在冠心病和抗血小板治療亞組中，強化治療組的認知下降似乎比標準治療組更輕微。由于很可能癡呆的發生率極低，這項預設的認知結局無法解釋，主要信息應聚焦于MMSE評分的變化。

我們的發現與幾項主要的當代試驗結果一致。ACCORD MIND試驗在糖尿病患者中比較了SBP目標<120 mm?Hg與<140 mm?Hg，STEP試驗在老年高血壓患者中比較了SBP目標<130 mm?Hg與<150 mm?Hg，兩項試驗均報告在可比隨訪期內認知下降無差異。ESPRIT試驗中MMSE評分的平均下降幅度更大，這可能主要歸因于參與者較高的卒中患病率和較高的平均基線SBP水平。然而，ACCORD MIND中MMSE評分變化的絕對組間差異與ESPRIT中觀察到的相似。同樣，SPS3試驗也未能檢測到接受強化治療（SBP <130 mm?Hg）和標準治療（SBP 130?149 mm?Hg）的患者之間通過認知能力篩查工具評估的認知變化的顯著差異。

SBP目標、隨訪持續時間和基線特征的差異可能解釋了我們的結果與早期試驗（如Syst-Eur試驗和PROGRESS試驗）之間的不一致，后者提示了認知獲益。新出現的證據表明，強化降壓對認知的保護作用可能有限，需要更長的隨訪時間才能檢測到。SPRINT MIND在無卒中或糖尿病的西方人群中進行，顯示在中位3.3年干預期內對癡呆無影響，但在5年隨訪中（試驗期3.3年和試驗后1.8年）發現輕度認知障礙及輕度認知障礙與癡呆復合結局的發生率降低。這一發現，連同最近的兩項薈萃分析，支持了可能需要更長的干預期才能檢測到適度認知獲益的假設。ESPRIT正在進行的試驗后隨訪將為患有糖尿病和卒中的高心血管風險人群提供更多相關證據。值得注意的是，SPRINT MIND中老年參與者比例較高，這可能是造成不同發現的原因。此外，最近的中國農村高血壓控制項目證明，與常規護理相比，將血壓降至<130/80 mm?Hg的目標降低了4年全因癡呆和認知障礙的發生率。這一益處在平均基線SBP較高（>150 mm?Hg）且組間SBP降幅（?22.0 mm?Hg）大于本試驗的參與者中觀察到。

我們的研究有幾個顯著優勢，包括其大樣本且多樣化的受試者、認知評估的高完成度和低損耗率。一個關鍵的臨床意義是，強化降壓并未對整體認知功能產生不良影響，即使在卒中史、低舒張壓或體位性低血壓等腦低灌注風險增加的參與者中也是如此。此外，強化降壓治療的安全性在不同認知領域中表現一致。這對于卒中易感性高的東亞人群尤為重要，有助于解決對強化治療可能導致腦低灌注的擔憂。我們的發現強化了強化降壓策略可以在廣泛患者群體中安全實施以降低心血管事件，且不損害認知功能的觀點。強化治療可能延緩冠心病或接受抗血小板治療患者認知下降的探索性發現是合理的，因為這些特定亞組存在加速的認知下降。然而，這些結果應謹慎解釋，并需要在未來研究中得到證實。

我們的研究也有若干局限性。首先，參與者相對年輕且隨訪時間較短，可能限制了我們檢測組間認知變化差異的能力。進一步的評估將在試驗后隨訪中進行。其次，僅使用MMSE在兩個時間點進行認知評估，這可能阻礙了對細微認知下降或領域特異性效應的檢測。盡管MMSE在之前的試驗中被廣泛用于整體認知評估，但其對特定領域的細微缺陷缺乏敏感性。盡管與大多數其他試驗相比，ESPRIT的平均基線MMSE評分較低，但不能排除潛在的天花板效應。第三，我們未使用全面的神經心理學測試組合或正式的癡呆診斷程序。由于診斷延遲，一些發病的癡呆可能被遺漏，這在亞洲很常見。然而，MMSE在檢測癡呆方面具有較高的敏感性。使用癡呆MMSE切點的敏感性分析獲得了一致的結果。第四，我們的主要分析將死亡后數據作為方法論處理。然而，將死亡單獨處理（例如排除已死亡參與者）或使用死亡加MMSE下降≥3分的復合結局的敏感性分析，均得出一致的結果。第五，鑒于進行了多重比較，在解釋亞組分析結果時應保持謹慎。

在這項納入大量且多樣化的中國高血壓合并高心血管風險成人的研究中，與SBP目標<140 mm?Hg相比，強化血壓控制（SBP目標<120 mm?Hg）在中位3.4年隨訪期內并未對認知下降產生不良影響。這一發現在大多數患者亞組中保持一致，包括那些存在潛在腦低灌注風險的亞組，從而肯定了該治療策略的認知安全性。