單細胞RNA測序顯示，不同亞群的CD4和CD8 T_RM細胞會在腫瘤中積累，并且對抗CTLA-4和抗PD-1療法的反應也不同。抗PD-1治療通過增加兩種T_RM細胞的比例來改變CD8 T細胞群落，而抗CTLA-4治療則減少了第三種T_RM細胞的比例。相反，抗CTLA-4治療會導致富含Ctla-4、Icos和Runx等基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞群落的發(fā)展。從功能上看，抗CTLA-4治療可促進CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞在腫瘤內的擴增，并增強CD4 TIL對腫瘤靶細胞的細胞毒性。在人類肺癌腫瘤和黑色素瘤的TIL中，發(fā)現(xiàn)了富含Ctla-4和細胞毒性相關基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞特征。對接受抗CTLA-4和抗PD-1聯(lián)合治療的患者進行的多重熒光免疫組化分析表明，CD4⁺CD49a⁺ TIL密度的增加與更長的無進展生存期相關。我們的最新研究結果表明，CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞在腫瘤中的分化和存活涉及不同的轉錄因子和信號分子。CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞的形成至少部分依賴于TGF-beta的調控，這是通過激活T細胞受體（TCR）中的CD103整聯(lián)蛋白實現(xiàn)的，其中Smad2/3和NFAT-1是這一過程的兩個關鍵調節(jié)因子。本文還將探討CD4 T_RM細胞在腫瘤中的發(fā)育和維持所涉及的分子機制和細胞因子，以及CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞在TME內的細胞相互作用。我們的研究結果支持這樣的結論：不同的CD4和CD8 T_RM亞群參與了抗腫瘤免疫和對抗免疫檢查點阻斷的反應，它們在腫瘤部位的分化依賴于特定的細胞相互作用網絡和不同的信號通路。