摘要

背景

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者常常對(duì)一線依托泊苷/順鉑（EP）化療產(chǎn)生耐藥性。然而，現(xiàn)有的研究?jī)H關(guān)注NSCLC中對(duì)依托泊苷或順鉑的單一藥物耐藥性。因此，在多藥耐藥性的機(jī)制方面存在顯著的知識(shí)空白，尤其是在能夠再現(xiàn)NSCLC中EP耐藥性的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中。這凸顯了迫切需要新的策略來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。

方法

本研究建立了一種對(duì)化療具有耐藥性的異種移植小鼠模型，該模型模擬了用于NSCLC患者的臨床化療方案，旨在探討導(dǎo)致NSCLC化療耐藥性的分子機(jī)制。通過蛋白質(zhì)組學(xué)和共免疫沉淀質(zhì)譜（Co-IP/MS）分析，確定了調(diào)控NSCLC化療耐藥性的關(guān)鍵蛋白，并揭示了其調(diào)控機(jī)制。

結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶2（GFAT2）是耐藥性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，在化療耐藥的NSCLC細(xì)胞中其表達(dá)上調(diào)。GFAT2顯著調(diào)控己糖胺生物合成途徑（HBP），增強(qiáng)尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖（UDP-GlcNAc）的合成以及整體的O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化作用。具體而言，GFAT2在熱休克蛋白家族D成員1（HSPD1）的T320位點(diǎn)增強(qiáng)O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化。這種修飾通過阻斷包含21（TRIM21）介導(dǎo)的泛素化和降解過程，穩(wěn)定了HSPD1。穩(wěn)定的HSPD1隨后激活抗凋亡信號(hào)通路，從而在化療期間促進(jìn)細(xì)胞存活。重要的是，敲低GFAT2或HSPD1均可恢復(fù)模型的化療敏感性。

結(jié)論

這些發(fā)現(xiàn)闡明了GFAT2/HSPD1軸和O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化作為EP耐藥性的關(guān)鍵代謝機(jī)制，將其確定為克服NSCLC化療耐藥性的有希望的治療靶點(diǎn)。