摘要

嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法通過選擇性靶向和消滅腫瘤細胞，徹底改變了癌癥治療的方式。盡管CAR T療法為血液系統癌癥提供了潛在的治愈方法，但仍有40-60%的患者無法獲得持久的療效。在實體瘤中，T細胞的浸潤能力有限以及腫瘤微環境的免疫抑制作用阻礙了該療法的臨床應用。這些挑戰的核心在于T細胞自身的生物學特性，包括其向短壽命效應細胞的分化過程以及持續的耗竭狀態。表觀遺傳修飾調控著T細胞的活化、記憶形成和耗竭過程，從而對CAR T細胞的持久性和治療效果產生關鍵影響。早期研究表明，破壞或抑制關鍵表觀遺傳調控因子（如ten-eleven轉位2（TET2）或DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）可以促使CAR T細胞向類似記憶細胞的非耗竭狀態轉變，從而增強其抗腫瘤活性。基于這些發現，基因靶向表觀遺傳編輯技術作為一種新興方法應運而生，它能夠在不引發DNA斷裂的情況下實現精確、持久且可逆的基因表達重編程。概念驗證研究表明，靶向并持久性地沉默關鍵抑制性受體（如程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和淋巴細胞激活基因3（LAG-3）是一種安全策略，可用于塑造CAR T細胞的表型。除了表型調控之外，表觀遺傳編輯技術還為現成的供體來源CAR T細胞提供了新的應用可能性，通過穩定抑制免疫排斥反應相關通路，克服了這些細胞臨床應用中的主要障礙。本文強調了表觀遺傳調控在T細胞生物學和CAR T細胞療法中的關鍵作用，并探討了如何利用表觀遺傳藥物、基因干預措施及新興的表觀遺傳編輯策略來開發出更有效、更持久且更易于獲取的CAR T細胞療法。