《Nature Medicine》：Tirzepatide on obstructive sleep apnea-related cardiometabolic risk: secondary outcomes of the SURMOUNT-OSA randomized trial
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本研究針對肥胖相關阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者心臟代謝風險管理的臨床難題，通過SURMOUNT-OSA隨機試驗發現，GIP/GLP-1受體激動劑替爾泊肽可顯著改善多種心臟代謝指標（包括血壓、血脂、胰島素抵抗等），中介分析進一步揭示其益處部分通過改善體重和OSA嚴重程度（以AHI和SASHB衡量）共同介導。結果表明，聯合干預OSA和肥胖可能是優化患者心臟代謝獲益的關鍵，為臨床治療提供了新策略。
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的睡眠障礙，與肥胖密切相關，并可導致嚴重的心血管代謝和神經認知后遺癥。盡管持續氣道正壓（PAP）通氣是OSA的一線治療，但其對心血管結局的益處并不一致，且耐受性可能不佳。這背后的原因可能在于PAP并未直接解決OSA的根本驅動因素之一——肥胖。與此同時，全球肥胖流行趨勢持續加劇，導致OSA及其并發癥的負擔日益加重。因此，探索能夠同時針對肥胖和OSA的療法，以期優化患者的心臟代謝結局，成為了一個重要的臨床科學問題。
在此背景下，研究人員開展了SURMOUNT-OSA研究項目，旨在評估新型藥物替爾泊肽——一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑——在對中重度OSA合并肥胖患者的心臟代謝風險指標的影響。此前的研究已證實替爾泊肽在體重控制和血糖改善方面的顯著效果。SURMOUNT-OSA項目包含兩項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗（研究1針對不使用PAP治療的患者，研究2針對使用PAP治療的患者），其初步結果已顯示替爾泊肽能顯著降低呼吸暫停低通氣指數（AHI），即OSA嚴重程度的傳統標志物。本文報告的是該試驗的預設心臟代謝風險指標分析結果，并進一步通過事后分析探討了觀察到的改善在多大程度上可歸因于體重減輕、AHI降低或睡眠呼吸暫停特異性低氧負荷（SASHB）的改善。
為了回答上述問題，研究團隊采用了隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計。SURMOUNT-OSA項目包含兩項平行試驗（研究1和研究2），共招募469名中重度OSA合并肥胖（體重指數BMI ≥ 30 kg/m-2）的參與者，隨機分配至每周一次皮下注射替爾泊肽（最大耐受劑量10或15 mg）或安慰劑組，治療52周。主要技術方法包括：1） 隨機對照試驗設計：確保結果的可靠性和可比性；2） 預設心臟代謝終點評估：包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、高敏C反應蛋白（hsCRP）、各種血脂參數（HDL-C, non-HDL-C, LDL-C, VLDL-C, 甘油三酯）、空腹胰島素和穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）；3） 中介分析：在合并的研究1和2人群中，使用bootstrap法評估體重變化、AHI變化和SASHB變化對替爾泊肽治療效應的中介比例；4） 統計模型：對縱向連續變量采用混合模型重復測量（MMRM）分析，估計治療差異（ETD）及其95%置信區間（CI）。
Changes in cardiometabolic risk measures（心臟代謝風險指標的變化）
替爾泊肽治療在兩項研究中均顯示出對多數心臟代謝風險指標的顯著改善。與安慰劑相比，替爾泊肽組在第48周時收縮壓（SBP）的估計治療差異（ETD）在研究1中為-7.9 mmHg（95% CI -11.0至-4.9），研究2中為-4.3 mmHg（95% CI -7.3至-1.2）。舒張壓（DBP）的ETD在研究1中顯著（-3.2 mmHg，95% CI -5.4至-1.0），但在研究2中不顯著。此外，替爾泊肽顯著降低了hsCRP（研究1 ETD: -28.9%；研究2 ETD: -45.1%），改善了血脂譜（如HDL-C升高，非HDL-C、甘油三酯、VLDL-C降低），并顯著降低了空腹胰島素（研究1 ETD: -41.4%；研究2 ETD: -45.4%）和HOMA-IR（研究1 ETD: -48.0%；研究2 ETD: -54.5%），表明其能有效改善炎癥狀態、血脂異常和胰島素抵抗。
Mediation analysis（中介分析）
中介分析旨在解析替爾泊肽益處的潛在機制。結果顯示，替爾泊肽對hsCRP、HOMA-IR和甘油三酯的改善作用，部分由OSA指標（AHI和SASHB）的獨立中介效應所貢獻。對于收縮壓（SBP），體重變化與OSA指標變化的組合效應，以及單獨體重變化的中介效應均顯著，但OSA指標單獨的中介效應不顯著。對于舒張壓（DBP），未發現任何變量（體重、AHI、SASHB或其組合）有顯著的中介效應。對高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的改善主要由體重和OSA指標的組合效應以及體重單獨效應中介，而OSA指標單獨效應不顯著。對非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）的改善僅由三者組合效應顯著中介。這表明，替爾泊肽的心臟代謝益處是通過減輕體重和改善OSA嚴重程度共同作用的，但不同指標的具體中介路徑存在差異。
本研究通過SURMOUNT-OSA試驗的預設和事后分析，證實了替爾泊肽治療可顯著改善中重度OSA合并肥胖患者的多種心臟代謝風險因素，包括血壓、炎癥標志物、血脂譜和胰島素敏感性。中介分析進一步揭示，這些益處部分是通過減輕體重和改善OSA嚴重程度（特別是AHI和SASHB）來實現的。值得注意的是，對于某些指標如hsCRP、HOMA-IR和甘油三酯，OSA嚴重程度的改善本身具有獨立的貢獻。這些發現強調了同時治療OSA和肥胖對于最大化患者心臟代謝獲益的重要性。盡管PAP療法仍是OSA管理的重要工具，但本研究為替爾泊肽這類能同時針對肥胖這一根本病因的藥物在OSA綜合管理中的地位提供了強有力的證據。未來的研究需要更長的隨訪時間來評估其對硬終點（如心梗、卒中）的影響，并確定最能從該治療中獲益的OSA患者亞群。總之，該研究為優化OSA合并肥胖患者的治療策略提供了新的見解，提示聯合干預策略可能是未來的方向。
