《Nature Immunology》：A GDF-15–GFRAL axis controls autoimmune T cell responses during neuroinflammation
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本研究揭示了生長分化因子-15（GDF-15）通過激活腦干GFRAL陽性神經元，進而通過β-腎上腺素能信號通路抑制脾臟中自身反應性T細胞的活化和遷移，從而緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的分子機制。研究人員通過基因遞送、重組蛋白給藥和化學遺傳學技術證實，激活GDF-15-GFRAL軸可顯著減輕神經炎癥，為多發性硬化癥（MS）等自身免疫性疾病的治療提供了新靶點。
在神經免疫學領域，多發性硬化癥（MS）作為一種常見的神經炎癥性疾病，其發病機制尚不完全清楚。有趣的是，臨床觀察發現MS患者在妊娠期間疾病活動性顯著改善，這提示妊娠相關的免疫適應可能對疾病有積極影響。然而，其背后的具體分子機制一直未被闡明。近年來，一種名為生長分化因子-15（GDF-15）的分子引起了研究人員的關注。GDF-15屬于轉化生長因子-β（TGF-β）超家族，在妊娠期間胎盤滋養層細胞和未成熟樹突狀細胞會產生大量GDF-15，且其母體血漿濃度隨著胎兒發育而逐漸升高。
妊娠期MS病情改善的現象提示，探究GDF-15在神經炎癥中的作用可能為理解妊娠相關的免疫耐受提供重要線索。先前研究表明，GDF-15通過與其受體GFRAL（GDNF家族受體α樣）結合，在調節能量代謝和體重方面發揮關鍵作用。然而，GDF-15-GFRAL軸是否參與調控神經炎癥過程中的自身免疫反應，以及其具體機制如何，仍有待深入研究。
為了回答這些問題，Manuel A. Friese團隊在《Nature Immunology》上發表的研究中，系統探討了GDF-15在神經炎癥中的免疫調節功能及其機制。研究人員首先證實了GDF-15在人和小鼠妊娠期間表達升高，且與MS復發率降低相關。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中，GDF-15缺失會損害炎癥的消退，而中樞神經系統（CNS）炎癥則會驅動局部GDF-15的表達。
研究團隊采用了多種技術方法開展研究，包括：利用攜帶GDF-15基因的重組腺相關病毒（rAAV）進行神經元特異性基因遞送；使用重組人GDF-15（rhGDF-15）進行皮下給藥；通過化學遺傳學技術（DREADD）特異性激活GFRAL陽性神經元；利用流式細胞術分析免疫細胞亞群和表面標志物；通過免疫組化、免疫印跡和實時定量PCR（RT-qPCR）檢測蛋白和基因表達；建立Gfral基因敲除小鼠模型驗證受體特異性；以及通過代謝組學分析血漿代謝物變化。研究還納入了臨床樣本，包括孕婦血清和MS患者樣本。
GDF-15在妊娠和神經炎癥中的表達上調
研究人員發現，在人類和小鼠妊娠期間，GDF-15表達顯著上調。特別是在模擬胎兒外來抗原暴露的半同種異體交配中，GDF-15水平激增近四倍。在EAE急性期，Gdf15表達在脊髓中顯著增加，尤其是在非神經元細胞中，包括星形膠質細胞和小膠質細胞，而浸潤的髓系細胞中Gdf15表達最強。細胞實驗證實，干擾素-γ（IFNγ）可誘導神經元和星形膠質細胞中Gdf15的表達。
Gdf15缺失加劇CNS炎癥
Gdf15缺陷小鼠在EAE模型中生存率降低，臨床癥狀加重，盡管CNS免疫細胞浸潤沒有顯著差異，但小膠質細胞表現出促炎表型，且浸潤巨噬細胞中糖蛋白NMB（GPNMB）表達增加，表明GDF-15參與神經炎癥的遏制和消退。
治療性GDF-15遞送對神經炎癥的保護作用
通過rAAV介導的神經元GDF-15遞送，能達到與小鼠妊娠晚期相似的生理血漿濃度，并完全預防神經炎癥。重組人GDF-15給藥也能顯著減輕EAE臨床癥狀和小膠質細胞活化。重要的是，這種保護作用不是由糖皮質激素介導的免疫抑制或熱量限制引起的。
GDF-15遞送抑制CD4+T細胞活化
GDF-15遞送減少了脾臟和腹股溝淋巴結（iLNs）中的白細胞和T細胞數量，并下調了CD4+T細胞上LFA-1（淋巴細胞功能相關抗原-1）的高親和力構象。RNA測序顯示，GDF-15上調了檢查點分子和IL-7Rα的表達，同時抑制了Nur77、Ki67等T細胞活化標志物。
GDF-15遞送激活脾臟β-腎上腺素能信號
代謝組學顯示GDF-15遞送降低了系統性甘油三酯水平。GDF-15遞送使脾臟中酪氨酸羥化酶（TH）表達和去甲腎上腺素（NE）濃度增加。體外實驗證實，NE通過β2-腎上腺素能受體（ADRB2）抑制CD4+T細胞活化和LFA-1表達。
GDF-15介導的神經炎癥保護作用依賴GFRAL
使用不能結合GFRAL的突變型GDF-15（GDF-15 p.Val90Arg）或Gfral缺陷小鼠進行實驗，發現GDF-15的保護作用被取消，表明GDF-15的作用依賴GFRAL。GFRAL表達主要局限于腦干最后區（area postrema）和孤束核（NTS）的神經元。
選擇性激活GFRAL+神經元可預防神經炎癥
化學遺傳學激活GFRAL+神經元可模擬GDF-15的保護作用，減輕EAE臨床癥狀，減少免疫細胞浸潤，并增加脾臟TH表達。
研究結論表明，GDF-15-GFRAL軸在神經炎癥中發揮關鍵免疫調節作用。GDF-15通過激活腦干GFRAL+神經元，觸發多突觸通路，激活脾臟β-腎上腺素能信號，進而抑制自身反應性T細胞的活化和遷移。這一機制揭示了神經系統通過特定分子通路精確調控外周免疫反應的新機制，即"免疫感知"（immunoception）。
該研究不僅闡明了妊娠期MS病情改善的部分分子機制，還為治療MS等自身免疫性疾病提供了新策略。鑒于GDF-15類似物在人體中的安全性已得到驗證，本研究支持將GDF-15激動劑重新用于治療自身免疫疾病的臨床轉化潛力。
