《Nature》：Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice
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本綜述揭示了FoxO1–Trim63軸在膿毒癥中具有年齡依賴性的雙刃劍作用：年輕宿主通過該通路實現心臟保護，而老年宿主卻因此加劇器官損傷。研究通過LD50膿毒癥模型發現，年輕小鼠存活依賴心臟FoxO1激活的Trim63（MuRF1）表達，介導心臟重塑保護；而老年小鼠中同一通路反而驅動病理改變。該發現為年齡特異性膿毒癥治療提供了新靶點。
疾病耐受性與感染發病機制的年齡相關權衡
研究通過LD50（半數致死量）多微生物膿毒癥模型，揭示宿主防御策略隨年齡變化的規律。年輕（12周）和老年（75周）小鼠感染相同劑量病原體后呈現截然不同的疾病軌跡，表明年齡通過改變疾病耐受性機制而非抗病能力影響感染結局。
LD50方法研究疾病耐受性
采用大腸桿菌和金黃色葡萄球菌1:1混合感染模型發現，盡管兩個年齡組LD50劑量相同（1×108CFU），但年輕小鼠在感染后6小時即出現健康軌跡分化，而老年小鼠分化延遲至10小時。存活小鼠均能有效控制病原體負荷，說明生存差異源于宿主對感染損傷的耐受能力而非清除病原體的能力。
年齡塑造膿毒癥疾病軌跡
年輕死亡小鼠表現為心臟肥大（心臟重量/體重比增加）、肌鈣蛋白I和BNP（B型利鈉肽）顯著升高，伴有全身多器官充血。相反，老年死亡小鼠出現心臟萎縮，腎功能損傷標志物BUN（血尿素氮）和肌酐升高更為顯著。組織學顯示兩組小鼠均存在心肌細胞排列紊亂和白細胞浸潤，但宏觀心臟重塑方向完全相反。
年齡特異性膿毒癥生存路徑
年輕存活小鼠呈現"耐力表型"，全程保持正常體溫且無臨床癥狀；老年存活者則表現為"恢復力表型"，經歷6-8小時病態期后逐漸恢復。心臟轉錄組分析顯示：年輕存活者心臟富集未折疊蛋白反應、氨基酸轉運等相關基因；老年存活者則激活膠原纖維組織、內質網應激應答等通路。
Foxo1支持年輕宿主的耐受性
RNA-seq分析發現年輕存活小鼠心臟中316個基因特異性高表達，其中最顯著富集的是FoxO信號通路。實驗證實心臟特異性敲除Foxo1（通過Myh6-cre和Mck-cre）或使用FoxO1抑制劑（AS1842856）均使年輕小鼠膿毒癥死亡率顯著上升。這種保護作用與病原體負荷無關，而體現在抑制感染引起的心臟肥大、減輕多器官損傷方面。
Trim63支持年輕宿主的耐受性
進一步研究發現，FoxO1下游靶基因Trim63（編碼MuRF1蛋白）在年輕存活小鼠心臟中特異性高表達。基因敲除實驗證實Trim63-/-年輕小鼠感染后出現嚴重心臟重塑障礙，表現為心臟重量異常增加、心肌損傷標志物升高，證實該基因是FoxO1介導疾病耐受性的關鍵效應因子。
Foxo1–Trim63驅動老年膿毒癥發病
在老年宿主中，該通路呈現"拮抗多效性"特點。抑制FoxO1活性或敲除Trim63反而能改善老年小鼠生存率，并誘導保護性心臟肥大。老年Trim63-/-小鼠感染后心臟顯示適應性重塑特征，且腎功能損傷標志物（BUN、肌酐）顯著降低。MuRF1抑制劑（EMBL CAS 445222-91-3）處理也重現了這一保護效果。
研究通過精細的病理學評估、多器官損傷標志物檢測和心臟轉錄組分析，揭示了FoxO1–Trim63軸在膿毒癥中隨年齡逆轉的生物學功能：年輕時期作為心臟保護通路，老年時期轉為病理驅動因子。這一發現不僅闡釋了宿主防御策略的年齡依賴性變化機制，更為發展年齡特異性膿毒癥治療策略提供了重要理論依據。
