在健康個體中，一系列物理和免疫屏障，包括唾液抗菌防御、胃酸滅菌、膽汁鹽抑制、腸道黏液層和上皮緊密連接，共同提供了強大的保護，抵御跨區域微生物易位。然而，每天約1.5升唾液產生，將數十億口腔微生物帶入消化道。盡管宏基因組分析顯示健康成人口腔與腸道微生物組成差異顯著，口腔微生物對腸道生態系統的貢獻很小，但糞便樣本中常能檢測到口腔共生菌，如鏈球菌、韋榮球菌、放線菌和普雷沃菌。不過，微生物的檢測并不等同于定植。在屏障完整的情況下，口腔微生物可能只是短暫的“過客”，難以穩定定植并產生功能性影響。

相比之下，一系列病理狀況會損害口腔-腸道屏障的完整性，顯著增加口腔來源微生物易位和定植的風險。宿主相關因素（如衰老、唾液分泌減少、口腔衛生不良）、藥物干預（如抗生素、質子泵抑制劑PPIs）、感染狀態（如慢性牙周炎）以及機械干預或創傷（如刷牙、咀嚼、牙科手術）均可協同損害黏膜屏障完整性，顯著增加口腔-腸道微生物易位及下游系統性后果的風險。

除了細菌本身，細菌胞外囊泡（BEVs）已成為組織間微生物通訊的關鍵介質。BEVs是細菌釋放的囊泡的總稱，包括革蘭氏陰性菌的外膜囊泡（OMVs）、革蘭氏陽性菌的細胞質膜囊泡（CMVs）等亞型。BEVs是納米級囊泡，富含蛋白質、脂質、microRNA和炎癥介質，具有高結構穩定性和顯著穿透性。它們能通過跨細胞途徑（如內吞）和旁細胞途徑（如破壞緊密連接）突破口腔和胃腸道黏膜的上皮屏障。實驗模型證明，牙齦卟啉單胞菌（P. gingivalis）來源的BEVs能升高循環中脂多糖（LPS）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平，最終導致結腸炎癥和微生物失調。這些囊泡通過破壞腸道屏障和促進M1巨噬細胞極化，發揮強大的促炎作用，放大促炎細胞因子的產生。唾液BEVs也被證明會加重葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎。此外，具核梭桿菌（F. nucleatum）的BEVs可通過激活受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）依賴性信號級聯反應觸發腸上皮細胞死亡。BEVs還可作為炎癥信號的“納米容器”，無需活菌遷移即可促進微生物交叉對話和功能調節。

此外，某些口腔細菌可劫持宿主免疫細胞以實現遠距離傳播，這種策略類似于“特洛伊木馬”。P. gingivalis是這種免疫細胞劫持策略的一個典型例子。表達短菌毛（Mfa1+）的菌株可結合髓樣樹突狀細胞上的C型凝集素受體DC-SIGN，使細菌被封裝在單膜區室內，逃避自噬清除和溶酶體降解，從而促進細胞內持久存在。體外研究表明，感染P. gingivalis的常規樹突狀細胞（cDCs）表現出不成熟表型、分化受損、促炎細胞因子（如白細胞介素-1β[IL-1β]、白細胞介素-6[IL-6]）上調以及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達增加，共同增強了它們的趨化和遷移潛力。臨床上，在慢性牙周炎患者的外周血中檢測到攜帶P. gingivalis的cDCs，并在動脈粥樣硬化病變中觀察到共定位。這些發現表明，P. gingivalis利用受感染的外周免疫細胞進行全身傳播，可能到達胃腸道等遠端部位。

盡管口腔細菌在腸道中的穩定定植仍有爭議，但越來越多的證據表明，易位的口腔類群可以主動與腸道免疫環境相互作用。這些細菌并非處于“沉默”狀態，而是與宿主黏膜免疫系統進行復雜對話，影響局部和全身免疫穩態。這種相互作用深刻地塑造了腸道免疫景觀，促進特定髓系細胞亞群的浸潤，引發促炎特征，并可能觸發有利于腫瘤進展的免疫反應。這種交叉對話通過微生物相關分子模式（MAMPs）、分泌的代謝物和結構成分介導，啟動先天性和適應性免疫反應。隨之而來的效應包括免疫細胞極化的調節、上皮屏障完整性的改變以及局部炎癥景觀的重塑。此外，持續的宿主-微生物相互作用可能印刻黏膜“炎癥記憶”，為慢性疾病背景下的持續免疫失調奠定基礎。

口腔和腸道微生物群都通過保守的模式識別受體（PRRs）與宿主免疫相互作用，這些受體對于檢測微生物信號、協調免疫反應和維持上皮穩態至關重要。其中，Toll樣受體（TLRs）是膜結合PRRs的一個主要亞類，是最突出的家族成員。TLRs識別保守的微生物結構，包括LPS、脂蛋白、肽聚糖和鞭毛蛋白。激活后，它們啟動涉及核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下游信號級聯反應，調節促炎細胞因子和抗菌肽（AMPs）的表達，從而有助于黏膜部位的防御和耐受。

在口腔中，TLRs廣泛表達于角質化的鱗狀上皮細胞和局部先天免疫細胞上。值得注意的是，TLR2和TLR4與牙周炎有關，它們通過髓樣分化初級反應蛋白88（MyD88）依賴性通路發出信號，驅動IL-1β、TNF-α和其他促炎介質，導致免疫失調和組織破壞。

同樣，腸上皮細胞（IECs）也表達一系列能夠識別MAMPs的PRRs，無論其微生物來源如何。因此，易位至腸道的口腔細菌仍可被這些受體感知，其成分（如LPS和鞭毛蛋白）激活腸道黏膜免疫。例如，來自具有鞭毛組裝系統的口腔克雷伯菌（如Ka-11El2菌株）的鞭毛蛋白和外膜蛋白（如OmpX）可通過MyD88被TLR4信號檢測到，導致樹突狀細胞和膠質細胞激活，并促進腸道黏膜中的輔助性T細胞1（Th1）反應。類似地，P. gingivalis及其LPS主要通過TLR4激活腸道免疫，TLR2部分參與，破壞Th17/Treg平衡，誘導局部炎癥并損害上皮屏障功能。相反，有益的口腔共生菌如嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）通過TLR2/TLR1和TLR2/TLR6異源二聚體增強緊密連接完整性，從而支持黏膜屏障穩態。

重要的是，個體TLR亞型在腸道中發揮 distinct 且有時相反的作用。TLR2，特別是在富含益生菌（如乳桿菌和雙歧桿菌）的環境中，與改善腸道屏障完整性、平衡免疫反應和上皮韌性相關。相反，主要響應革蘭氏陰性菌LPS的TLR4，通過MyD88介導的通路與慢性低度炎癥有關，促進代謝綜合征和代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）等全身性疾病。其他TLR也參與腸道內的宿主-微生物調節，各有獨特的配體特異性和功能輸出。盡管知識在擴展，但PRR特異性識別口腔來源微生物或其成分的直接證據仍然有限。未來的研究需要闡明PRR介導的易位口腔微生物識別的空間和功能特異性，特別是在黏膜免疫重編程和全身性炎癥的背景下。

腸道屏障是抵御腸道腔內微生物和毒素的主要防御結構。它由外層黏液層、單層腸上皮細胞（IECs）和底層充滿免疫細胞的固有層組成。緊密連接蛋白，如occludin、claudins和zonula occludens-1（ZO-1）確保IECs的完整性并調節旁細胞通透性。某些口腔細菌產生蛋白水解酶或表達外膜成分，可破壞緊密連接，誘導上皮細胞凋亡或降解黏液層，從而促進MAMPs的泄漏和慢性免疫激活。

P. gingivalis已顯示可通過其牙齦蛋白酶降解ZO-1等緊密連接蛋白，損害上皮完整性和屏障功能。其含有賴氨酸特異性牙齦蛋白酶（Kgp）的BEVs從細胞質側降解occludin，并觸發IECs中RIPK1依賴性壞死性凋亡。具核梭桿菌（F. nucleatum）感染誘導Caco-2細胞鐵死亡，抑制細胞增殖，并通過降解ZO-1和claudin-1（CLDN1）損害上皮屏障完整性。此外，致病性簡明彎曲菌（Campylobacter concisus）菌株AToCC分泌zonula occludens毒素（Zot），增加上皮通透性，驅動炎癥，并誘導IECs中caspase 3/7依賴性凋亡。肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）通過涉及激活Rho GTPase和PI3K/Akt信號通路以及細胞骨架重排的跨細胞途徑破壞IECs。

當上皮屏障受損時，MAMPs更容易進入全身循環，引發局部和全身性免疫激活。例如，P. gingivalis加劇結腸炎小鼠的中性粒細胞浸潤并增加促炎細胞因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α。具核梭桿菌來源的BEVs通過TLR4信號促進促炎M1巨噬細胞極化，上調TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）和IL-6，同時下調IL-10。P. gingivalis感染還增加Th17細胞并減少Tregs，伴隨小腸固有層中IL-9⁺CD4⁺T細胞增加。IL-9是一種多效性促炎細胞因子，在炎癥性腸病（IBD）中通過miR-21-CLDN8通路促進發病機制，表明該軸對于調節腸道屏障功能至關重要。此外，這些下游免疫學后果似乎取決于預先存在的炎癥或屏障破壞的腸道環境。在慢性牙周炎模型中，口腔克雷伯菌和腸桿菌的過度生長誘導口腔黏膜Th17極化，隨后遷移至腸道并加劇腸道炎癥。類似地，口服肺炎克雷伯菌促進腸道Th1反應，激活腸道駐留樹突狀細胞中的TLR4，并誘導IL-18分泌，從而進一步放大黏膜免疫激活。

口腔微生物可破壞腸道屏障，使MAMPs進入全身循環，在那里觸發廣泛的免疫反應和器官特異性炎癥級聯反應。除了急性的細胞因子驅動激活外，新出現的證據表明口腔微生物可以協調跨器官免疫通訊，涉及先天性和適應性免疫區室。這個過程包括免疫細胞的激活、遷移和跨遠端組織的功能調節。

在穩態條件下，起源于頸淋巴結（CLNs）的白細胞可以遷移到腸道。在口腔炎癥期間，被口腔病原體激活的Th17細胞可以歸巢到腸道并經歷再激活，加劇腸道炎癥。值得注意的是，這種再激活似乎是由先天免疫線索啟動的，特別是口腔病原體誘導的腸道黏膜IL-1β。這種效應已在巨噬細胞中得到驗證，巨噬細胞響應口腔菌株分泌IL-1β，隨后促進遷移T細胞的激活和功能擴展。這些發現強調口腔微生物首先利用先天免疫機制，然后塑造遠端部位的適應性免疫反應。

盡管許多研究支持局部免疫刺激與遠端免疫通訊之間存在聯系，但替代模型提出了“區域免疫特化”，即不同的黏膜組織維持區室化的免疫感知和歸巢程序。例如，一項研究表明，下頜淋巴結（mandLNs）作為前哨部位，在口服李斯特菌（Listeria monocytogenes）后有效捕獲細菌并啟動早期CD8⁺T細胞反應。然而，與腸道暴露期間腸系膜淋巴結（MLNs）激活的T細胞不同，mandLN來源的效應T細胞缺乏典型的腸道歸巢標記。這些發現表明，口腔免疫刺激并不普遍誘導跨黏膜效應，它是否能引發與遠端部位（如腸道）具有功能后果的免疫通訊，仍有待通過靶向實驗模型闡明。

總之，這些觀察表明跨器官免疫通訊的程度取決于免疫激活的組織和應答細胞的遷移編程。

盡管腸道黏膜是宿主-微生物相互作用的主要界面，但口腔細菌易位的免疫學影響超出了腸道。新出現的證據表明，口腔-腸道軸可以影響遠端器官，包括肝臟和中樞神經系統（CNS），形成一個復雜的器官間免疫通訊網絡。

肝臟通過門靜脈在解剖和功能上與腸道相連，接收約70-75%來自胃腸道的血液供應。這種血管連接允許膳食營養素、微生物代謝物和易位的微生物產物持續輸送至肝臟。口腔和腸道微生物群的失調日益與肝臟疾病發病機制相關。口腔微生物可破壞腸道微生物穩態，損害上皮屏障完整性，并促進內毒素血癥。這有助于微生物成分和代謝物通過門靜脈循環易位至肝臟，啟動肝臟炎癥和免疫失調。實驗研究表明，小鼠口服P. gingivalis或具核梭桿菌可誘導腸道菌群失調，增加腸道通透性，升高全身LPS，并導致肝臟脂肪變性，類似于MASLD。一旦進入肝臟，通過門靜脈輸送的微生物MAMPs被肝竇內皮細胞（LSECs）、庫普弗細胞和其他駐留免疫細胞通過TLRs檢測到。這種識別觸發促炎細胞因子的釋放，包括TNF-α和IL-1β。微生物代謝物，包括LPS和丁酸鹽，影響Th17/Treg平衡，從而影響肝臟免疫穩態、炎癥和肝細胞損傷。LPS暴露使這種平衡向Th17主導和Treg減少傾斜，削弱免疫耐受并加重肝損傷。在MASLD進展過程中，IL-17作為關鍵效應細胞因子：它損害肝細胞中的胰島素信號傳導，與脂肪酸協同促進脂肪變性，并激活庫普弗細胞和星狀細胞，放大IL-6/轉化生長因子β（TGF-β）介導的炎癥和纖維化通路。這建立了一個Th17-IL-17-IL-6反饋回路，驅動從代謝紊亂到慢性肝臟炎癥和纖維化的轉變。

LPS還通過上調TNF-α誘導肝細胞凋亡，維持低水平p38 MAPK激活，并促進中性粒細胞浸潤和髓過氧化物酶（MPO）釋放，共同加劇細胞損傷。由此產生的凋亡肝細胞被巨噬細胞吞噬，觸發促炎介質的釋放，激活星狀細胞并加速膠原沉積和纖維化。相反，腸道微生物代謝物丁酸鹽通過恢復Th17/Treg平衡和減弱纖維化信號發揮肝臟保護作用。它激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）并重編程能量代謝以促進Treg分化，同時抑制Th17極化。丁酸鹽還通過下調TGF-β1和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、增強腸道屏障完整性和降低內毒素水平來緩解蛋氨酸-膽堿缺乏（MCD）飲食誘導的纖維化。肝硬化患者的臨床證據強化了這一軸心作用，揭示了腸道微生物組中口腔來源類群的富集，并證明牙周治療可以減輕全身性炎癥。具體來說，肝硬化患者唾液中韋榮球菌科（Veillonellaceae）和乳桿菌科（Lactobacillaceae）增加，糞便中出現類似的“口腔化”模式。牙周治療后，血清內毒素、LPS結合蛋白（LBP）和IL-6水平降低，而有益的腸道類群如瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）增加，口腔來源類群（卟啉單胞菌科Porphyromonadaceae、鏈球菌科Streptococcaceae）減少。相比之下，未經治療的肝硬化患者在同一時期內毒素和LBP水平上升。這些發現強調，調節口腔環境可以有益地重塑腸道微生物群和全身性炎癥，強化了口腔-腸道軸在肝臟疾病進展中的臨床相關性。

中樞神經系統（CNS）也容易通過口腔-腸道-腦軸受到微生物影響。已知腸-腦軸通過神經、免疫、內分泌和代謝途徑調節CNS功能。擴展這一概念，口腔微生物群可能影響大腦免疫反應和神經生理學，特別是在神經退行性疾病如認知障礙、阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中。流行病學研究將慢性口腔炎癥，特別是牙周炎，與認知能力下降和AD風險升高聯系起來。牙周炎患者腦脊液中常顯示促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α）升高，表明口腔感染引發的全身性炎癥可能破壞CNS穩態。此外，在AD患者的大腦中已鑒定出P. gingivalis及其毒力因子（如牙齦蛋白酶），支持了微生物跨生物屏障易位進入CNS的假說。

從機制上講，口腔細菌在腸道定植可損害腸道屏障，導致菌群失調并觸發神經免疫反應。屏障破壞激活巨噬細胞和T細胞，這些細胞釋放的炎癥介質通過血源性或迷走神經途徑到達大腦，最終誘發神經炎癥。在AD小鼠模型中，口腔病原體破壞腸道完整性，誘導海馬炎癥，增強淀粉樣蛋白-β（Aβ）沉積，并惡化認知表現。在代謝水平上，腸道來源的短鏈脂肪酸（SCFAs），如丁酸鹽和丙酸鹽，通過G蛋白偶聯受體（GPCRs）調節CNS和周圍神經系統（PNS）活動。某些SCFAs，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，可以穿過血腦屏障，調節神經元可塑性、神經遞質生物合成和神經免疫信號傳導。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽還通過表觀遺傳機制影響基因表達，包括組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制，從而提供了微生物群與神經元功能之間的分子聯系。口腔微生物引起的菌群失調可能損害SCFA的產生。例如，在牙周炎小鼠模型中，觀察到腸道的顯著變化，包括產SCFA細菌（如乳桿菌屬Lactobacillus、利吉爾乳桿菌屬Ligilactobacillus和異桿菌屬Allobaculum）的減少，以及厚壁菌門（Firmicutes）和放線菌門（Actinobacteriota）的顯著減少。SCFAs的減少可能損害腸道屏障完整性并放大全身性炎癥，最終導致可溶性Aβ、磷酸化tau蛋白、淀粉樣斑塊、神經原纖維纏結（NFTs）和持續性全身性神經炎癥增加。此外，某些微生物可通過產生神經活性化合物（如γ-氨基丁酸GABA、血清素、多巴胺和乙酰膽堿）直接影響神經元信號傳導，從而影響突觸功能和行為。神經回路進一步增強了這種通訊。迷走神經是腸道與大腦之間的主要雙向通道，將機械、代謝和炎癥信號傳遞到腦干，特別是孤束核（NTS）。通過密集的迷走神經支配，腸-腦軸整合CNS和腸道免疫信號，迷走神經在抗炎信號傳導和神經內分泌調節中起著核心作用。響應腸道菌群失調或炎癥，迷走神經激活刺激下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，影響情緒和認知。值得注意的是，迷走神經切斷術消除了基于微生物群療法的抗抑郁作用，強調了迷走神經在微生物群-大腦通訊中的重要作用。

總之，口腔微生物群通過腸道定植、屏障破壞、代謝重編程和神經信號傳導調節CNS免疫功能和神經活動，為腦部疾病發病機制提供了新的機制視角。

隨著口腔-腸道軸在慢性多器官疾病中的致病意義日益明顯，制定有效的干預策略已成為轉化醫學的一個關鍵焦點。當前的研究和臨床實踐已開始探索針對該軸各階段的多層次方法——從抑制口腔微生物傳播、調節腸道定植生態位到恢復腸道屏障完整性和減輕全身免疫激活。這些策略直接針對上述口腔微生物易位和全身免疫激活。

抑制口腔微生物向腸道遷移。牙周病原體可通過上述多種途徑到達胃腸道，破壞腸道微生物組并加重局部炎癥。因此，限制跨區域微生物易位是遏制其全身致病性的關鍵上游策略。基礎牙周治療，如刮治和根面平整（SRP），顯著減少口腔病原體負荷。在人體研究中，治療后腸道樣本中卟啉單胞菌屬（Porphyromonas）、糖單胞菌屬（Saccharimonas）和月形單胞菌屬（Selenomonas）等屬變得無法檢測，而糞桿菌屬（Faecalibacterium）水平恢復到健康對照水平。這種干預還降低了循環LPS水平和全身炎癥標志物（如C反應蛋白CRP、IL-6、TNF-α），這可能間接減輕炎癥誘導的腸道屏障損傷。類似地，在小鼠模型中，非手術牙周治療部分恢復了腸道屏障完整性（包括絨毛高度和黏膜損傷評分）并正常化了腸道微生物組成。

抗菌肽（AMPs）具有殺菌和免疫調節作用，也被探索用于重新平衡口腔-腸道微生物群。口服AMPs如LL-37和M33D可抑制生物膜形成，并抑制遷移性口腔病原體的黏附和侵襲。此外，抗菌肽R71通過促進分泌型免疫球蛋白A（sIgA）產生、穩定緊密連接和下調TLR4介導的炎癥反應來增強腸道黏膜免疫。一些AMPs還能沉默口腔細菌中的毒力基因，在分子水平降低致病性。

光生物調節（PBM）是一種非侵入性光基技術，已成為重塑口腔微生物生態的新工具。PBM可通過光能化直接作用于微生物光感受器（如細胞色素、黃素蛋白和鐵蛋白），從而改變微生物代謝和存活能力。它還能調節宿主反應：用PBM（紅光：615 nm；近紅外：880 nm）預處理人牙齦角質形成細胞可誘導AMP產生并下調促炎活性。體外研究表明，暴露于紫光LED照射的牙間斑塊總細菌負荷減少，微生物多樣性（α和β多樣性）改變，并選擇性抑制了致病屬如梭桿菌屬和普雷沃菌屬。總之，這些效應表明PBM可以通過調節宿主微環境直接和間接地重塑口腔微生物組。

調節腸道環境。即使口腔微生物到達腸道，其致病潛力也很大程度上取決于局部腸道環境。因此，調節腸道微生物組成和恢復屏障功能是預防下游免疫激活的關鍵中游策略。

益生菌如鼠李糖乳桿菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）和嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacterium infantis）具有多方面的益處，包括競爭性排除病原體、產生乳酸和增強緊密連接。它們還產生生物表面活性劑和抗菌化合物，抑制口腔來源菌株在腸道中的定植和增殖。具體來說，動物雙歧桿菌BB-12和鼠李糖乳桿菌GG有助于保持腸道屏障完整性和穩定腸道微生物群。它們通過競爭性抑制病原體黏附、激活宿主免疫反應、清除毒素以及產生細菌素、過氧化氫（H₂O₂）和有機酸來調節炎癥信號。在神經炎癥模型如氯化鋁（AlCl₃）誘導的AD中，這些益生菌暫時定植腸道，減少促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β），減輕神經炎癥，并調節神經遞質信號（如GABA受體表達），最終在給藥28天后改善認知。口腔微生物定植常與產SCFA類群（如擬桿菌門和普雷沃菌科）的丟失相關。補充膳食纖維或SCFA前體可增強微生物發酵和SCFA產生，從而恢復腸道穩態。SCFAs激活GPCR41/43或抑制HDACs。這些作用增強緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達，抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體激活，并降低IL-1β和IL-6水平。

總之，腸道靶向調節既可作為抵御口腔微生物定植的生態屏障，也是防止免疫溢出到遠端器官的核心策略。

隨著口腔-腸道軸在全身性炎癥、免疫重編程和多器官慢性疾病中的病理生理學相關性日益明顯，單維方法已不足以支持深入的機制探索或精準干預。多組學技術、器官芯片模型和功能性微生物數據庫的最新進展已開始為解碼口腔微生物、腸道和遠端器官系統之間的復雜相互作用提供系統性解決方案。

多組學整合。口腔微生物在腸道定植、調節局部免疫反應、破壞代謝穩態并影響遠端器官的過程涉及復雜的、多層次的機制。整合多組學方法已成為破譯這些網絡的強大工具包，能夠同時探究微生物類群、宿主免疫介質和代謝通路。通過結合宏基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和單細胞組學，研究人員可以生成高分辨率圖譜，將特定口腔類群與系統性疾病表型聯系起來。然而，挑戰依然存在，包括數據異質性、缺乏標準化分析算法以及生物學解釋的困難。為克服這些障礙，應利用人工智能和機器學習算法來增強整合并識別非線性模式。此外，利用大規模隊列數據集和真實世界微生物組數據將有助于口腔-腸道相關疾病的風險分層和個性化疾病預測。

模擬“口腔-腸道-器官軸”的器官芯片模型。傳統的動物和二維細胞模型通常無法重現口腔-腸道軸中涉及的多器官交叉對話和動態信號傳導。器官芯片平臺的出現引入了一種變革性方法，可在生理相關條件下體外模擬該軸。這些微流體、三維工程系統結合了人源細胞、組織模擬支架和生物力學線索，以在器官水平復制結構和功能。與動物模型相比，器官芯片為人類生理學和藥物反應提供了卓越的預測保真度，同時顯著降低了臨床前失敗率。值得注意的是，已開發了幾種器官芯片平臺來模擬口腔組織的結構和微生物特征。牙齦芯片是一種微流體器官芯片平臺，旨在重現人牙齦組織的生理微環境。這些模型通常整合角質形成細胞、成纖維細胞和內皮細胞的三重培養，形成用于研究牙齦炎癥和治療干預的3D黏膜屏障。牙齦芯片采用垂直堆疊的微流體架構生成全層牙齦等效物。這種設計支持長期氣液界面培養和動態流動條件。與靜態培養相比，它增強了上皮形態發生和屏障穩定性，使得能夠模擬健康和疾病狀態（如潰瘍樣屏障破壞）。牙齦溝芯片模型專注于牙齦溝的微環境，強調動態齦溝液（GCF）流動。該系統重現了口腔黏膜和細菌之間的相互作用；例如，暴露于變形鏈球菌（Streptococcus mutans）會降低跨上皮電阻（TEER），反映了細菌誘導的屏障功能障礙。共培養腸道微生物的腸道芯片模型已被證明可有效模擬腸道病理生理學。更復雜的器官芯片——如腸-肝和腸-皮膚——也在探索中。因此，開發集成的口腔-腸道-器官芯片可能為涉及口腔-腸道軸的免疫介導疾病提供新的見解。

構建微生物-功能-免疫反應數據庫。為了理解口腔微生物如何通過定植、功能活動和免疫信號傳導影響腸道生理和系統性疾病，系統地繪制微生物身份與其宿主影響圖譜至關重要。開發注釋“微生物-功能-免疫反應”相互作用的結