《Nature Communications》：Lucerastat, an oral therapy for Fabry disease: results from a pivotal randomized phase 3 study and its open-label extension
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本研究針對法布里病(Fabry disease, FD)患者的中重度神經病理性疼痛，開展了一項為期6個月的雙盲隨機對照III期試驗(MODIFY)及長達72個月的開放標簽擴展研究。結果顯示，雖然Lucerastat未能顯著改善神經病理性疼痛，但可顯著降低血漿Gb3等生物標志物，并在長期擴展研究中觀察到腎功能(eGFR)下降減緩的趨勢。該研究為口服底物減少療法(substrate reduction therapy, SRT)在FD治療中的應用提供了新的循證依據。
法布里病(Fabry disease, FD)是一種罕見的X連鎖遺傳性溶酶體貯積癥，由于GLA基因突變導致α-半乳糖苷酶A(α-GalA)活性缺乏，引起球形三脂酰基鞘氨醇(Gb3)在多種細胞中累積，進而引發神經、腎臟、心臟等多系統損害。神經病理性疼痛是FD患者最常見且致殘的癥狀之一，嚴重影響生活質量，且現有治療方法效果有限。盡管酶替代療法(ERT)和藥物伴侶療法已應用于臨床，但患者仍面臨神經病理性疼痛控制不佳和腎功能進行性下降的挑戰。
為應對這些未滿足的臨床需求，研究人員開發了口服葡糖神經酰胺合成酶抑制劑lucerastat，作為一種底物減少療法(SRT)，通過抑制Gb3合成來減少其累積。臨床前研究顯示lucerastat可降低Fabry小鼠腎臟和背根神經節中的Gb3水平，早期臨床研究也證實其安全性和降低血漿Gb3的作用。
這項發表在《Nature Communications》的研究報告了lucerastat在III期隨機對照試驗MODIFY及其開放標簽擴展(OLE)研究中的結果。MODIFY研究納入118例伴有中重度神經病理性疼痛的FD成人患者，隨機接受lucerastat或安慰劑治療6個月。主要終點為神經病理性疼痛變化，次要終點包括生物標志物和安全性。OLE研究評估lucerastat長期(最長達72個月)安全性和耐受性。
關鍵方法概述
研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計，納入14個國家49個中心的患者。主要使用患者報告結局(電子日記記錄神經病理性疼痛、腹痛、腹瀉)和中心實驗室檢測(血漿Gb3、血漿lysoGb3、尿Gb3等生物標志物)。腎功能通過估算腎小球濾過率(eGFR)斜率評估，心臟參數通過超聲心動圖測量。統計分析采用協方差分析和線性混合模型等。
主要結果
神經病理性疼痛(主要終點)：治療6個月后，lucerastat組與安慰劑組在改良BPI-SF3評分上無顯著差異(最小二乘均值差異-0.42，95%CI -1.23-0.40，p=0.32)。兩組疼痛評分均較基線下降，安慰劑組反應強于預期。
生物標志物：lucerastat顯著降低血漿Gb3(最小二乘均值差異-873.53 ng/mL，p<0.0001)，該效應在OLE研究中持續存在。尿Gb3也顯著降低，血漿lysoGb3在lucerastat組保持穩定，而安慰劑組(特別是從ERT轉換者)升高。
腎功能：6個月雙盲期內，兩組間eGFR斜率無顯著差異。但在OLE中期分析(中位治療23個月)中，整體患者eGFR年下降斜率從治療前的-3.50 mL/min/1.73m2改善至治療后的-1.48 mL/min/1.73m2。基線腎功能受損(eGFR<90 mL/min/1.73m2)或快速惡化患者改善更明顯：腎功能受損患者eGFR斜率從-6.18改善至-1.88 mL/min/1.73m2/年，快速惡化患者從-9.77改善至-1.16 mL/min/1.73m2/年。
心臟參數：左心室質量指數(LVMi)在雙盲期和OLE中保持穩定，無加重跡象。
安全性：lucerastat耐受性良好，最常見不良事件為惡心、腹瀉、頭痛等，嚴重不良事件發生率低，無死亡或治療相關嚴重不良事件。
結論與意義
本研究是迄今規模最大的FD隨機試驗，涵蓋廣泛患者類型。雖然lucerastat未達到改善神經病理性疼痛的主要終點，但顯示出強大的生物標志物調節作用，并提示可能延緩腎功能衰退，尤其在腎功能受損患者中。神經病理性疼痛評估可能受安慰劑效應、疼痛藥物使用不均等影響。腎功能保護效應需更長期對照研究驗證。研究為口服SRT在FD治療中的應用提供了新證據，尤其對腎功能保護潛力值得進一步探索。
