甲狀腺癌作為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。其中，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的絕大多數(shù)。長(zhǎng)期以來(lái)，PTC被認(rèn)為是一種預(yù)后較好的惰性腫瘤。然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Lymph Node Metastasis, LNM）在PTC中相當(dāng)常見(jiàn)，并且是影響治療決策和預(yù)后的關(guān)鍵因素。準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，對(duì)于制定合理的治療方案和判斷患者預(yù)后至關(guān)重要。

目前，臨床廣泛使用的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)將PTC的淋巴結(jié)狀態(tài)分為三類(lèi)：N0（無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N1a（第VI、VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和N1b（第I至V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。第8版一個(gè)重要的更新是將第VII區(qū)（上縱隔）淋巴結(jié)從N1b重新分類(lèi)為N1a。這一變更是基于第VII區(qū)與第VI區(qū)（中央?yún)^(qū)）解剖上的連續(xù)性，并旨在簡(jiǎn)化編碼流程。

然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，當(dāng)前N分期系統(tǒng)內(nèi)部存在顯著的預(yù)后異質(zhì)性。也就是說(shuō)，同屬于N1a或N1b分期的患者，其預(yù)后可能因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體位置不同而存在巨大差異。例如，多項(xiàng)研究指出，第VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是疾病無(wú)復(fù)發(fā)生存的顯著預(yù)測(cè)因子，并且與僅第VI區(qū)轉(zhuǎn)移相比，具有更差的疾病特異性生存。同樣，在N1b患者中，第V區(qū)（特別是后三角區(qū)）轉(zhuǎn)移與更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更低的10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。此外，第I區(qū)（頜下及頦下區(qū)）轉(zhuǎn)移雖然罕見(jiàn)，但其預(yù)后意義尚未被充分探討。這些發(fā)現(xiàn)共同指向一個(gè)結(jié)論：當(dāng)前的N分期系統(tǒng)可能無(wú)法以最佳效能區(qū)分患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，亟需一個(gè)基于預(yù)后證據(jù)、更精確的N分類(lèi)方案來(lái)更好地反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義。

為了解決這一問(wèn)題，來(lái)自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院甲狀腺外科的研究團(tuán)隊(duì)歐陽(yáng)慧、李欣穎、竇曉林、吳志靜、夏發(fā)達(dá)^*和曹明宇^*（*共同通訊作者）在《Scientific Reports》上發(fā)表了他們的最新研究成果。研究人員利用美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本數(shù)據(jù)，進(jìn)行了一項(xiàng)深入的回顧性隊(duì)列研究。他們的核心假設(shè)是：第I、Vb和VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相似的侵襲性生物學(xué)行為和不良預(yù)后，因此可以合并為一個(gè)新的N1c分期，從而改良現(xiàn)有的AJCC N分期系統(tǒng)。

研究團(tuán)隊(duì)從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取了2004年至2015年間被診斷為PTC的40,371例患者數(shù)據(jù)。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位，患者被分為N0（無(wú)轉(zhuǎn)移）、N1a（第VI區(qū)轉(zhuǎn)移）、N1b（第II至Va區(qū)轉(zhuǎn)移）以及獨(dú)立的第I區(qū)、第Vb區(qū)和第VII區(qū)轉(zhuǎn)移組。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，研究人員比較了不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者的臨床病理特征和癌癥特異性生存（Cancer-Specific Survival, CSS）。

為了開(kāi)展這項(xiàng)研究，作者們主要應(yīng)用了幾個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)方法。首先是利用大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)SEER進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，這為分析罕見(jiàn)事件（如特定淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移）提供了足夠的統(tǒng)計(jì)效能。其次，生存分析是核心方法，包括使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard Ratio, HR）以及Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)評(píng)估癌癥特異性生存。此外，研究還采用了邏輯回歸分析來(lái)識(shí)別與N1c轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并使用了C-index（一致性指數(shù)）、Brier評(píng)分和AIC（Akaike信息準(zhǔn)則）等多種統(tǒng)計(jì)指標(biāo)來(lái)全面比較不同淋巴結(jié)分期系統(tǒng)（如改良N分期、AJCC分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴結(jié)比率LNR、陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比LODDS等）的預(yù)測(cè)性能。

研究共納入40,371例PTC患者，中位隨訪時(shí)間為97個(gè)月。其中，第I區(qū)、Vb區(qū)和VII區(qū)轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量較少，分別為170例（0.4%）、267例（0.7%）和817例（2.0%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，這三個(gè)區(qū)域的生存曲線趨勢(shì)高度相似且緊密重疊。在經(jīng)過(guò)多變量Cox模型調(diào)整混雜因素后，這種相似性更加明顯，且這三個(gè)區(qū)域患者的CSS均顯著差于其他區(qū)域（與N0相比，調(diào)整后HR分別為：第I區(qū) 5.46，第Vb區(qū) 5.10，第VII區(qū) 5.67）。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果。這表明，將這三個(gè)區(qū)域合并為一個(gè)新的N1c類(lèi)別具有合理性。

Cohen's d效應(yīng)值分析顯示，N1c患者（即I、Vb、VII區(qū)轉(zhuǎn)移者）呈現(xiàn)出更具侵襲性的疾病特征。具體表現(xiàn)為：更年輕的發(fā)病年齡（中位41歲）、男性比例更高（38.4%）、腫瘤體積更大（中位22毫米）、甲狀腺外侵犯（Extrathyroidal Extension, ETE）比例更高（≥T3b者占54.2%）、多灶性（Multifocality）更常見(jiàn)（62.2%）、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目更多（中位8個(gè)），以及更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（5.5%）和更晚的TNM分期。這些特征共同指向N1c患者群體代表了PTC中預(yù)后更差的一個(gè)亞組。

生存分析明確顯示，N1c患者的CSS顯著差于N1a和N1b患者。多變量Cox分析表明，隨著改良N分期的進(jìn)展（N0 -> N1a -> N1b -> N1c），患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐步增加（調(diào)整后HR分別為：N1a vs N0: 2.62；N1b vs N0: 3.93；N1c vs N0: 5.51）。絕對(duì)生存差異分析進(jìn)一步量化了這種風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整后的10年生存差異顯示，N1c組相較于N0、N1a和N1b組，生存率分別低2.88%、1.74%和0.92%。

多因素邏輯回歸分析確定了PTC發(fā)生N1c轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，包括：較年輕年齡、男性、較大腫瘤尺寸、甲狀腺外侵犯（尤其是T3b, T4a, T4b期）以及腫瘤多灶性。值得注意的是，低分化在單因素分析中與N1c相關(guān)，但在多因素模型中不再顯著，提示其影響可能被其他變量所中介或混淆。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)比較了改良N分期（N0, N1a, N1b, N1c）與現(xiàn)有多種淋巴結(jié)分期系統(tǒng)（如AJCC第8版N分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴結(jié)比率、LODDS等）的預(yù)測(cè)性能。結(jié)果表明，無(wú)論是在Cox回歸模型還是Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型中，改良N分期系統(tǒng)都展現(xiàn)出最高的C-index（0.749）和最低的Brier評(píng)分（0.0115）及AIC值（10,539），顯著優(yōu)于其他分期方法，證明了其在預(yù)測(cè)PTC患者CSS方面的優(yōu)越性。

本研究通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)分析，證實(shí)了PTC患者中第I、Vb和VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相似的不良預(yù)后和侵襲性臨床病理特征。基于此，研究提出了一個(gè)改良的N分期系統(tǒng)，將這三個(gè)區(qū)域的轉(zhuǎn)移定義為新的N1c類(lèi)別。

從解剖學(xué)和生物學(xué)角度為N1c分類(lèi)提供了合理解釋。第VII區(qū)（上縱隔）、第Vb區(qū)（后三角下份）和第I區(qū)（頜下/頦下區(qū)）均位于頸部淋巴引流的“外圍”或“終點(diǎn)站”，癌細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)的距離或更多站點(diǎn)的淋巴結(jié)才能到達(dá)這些區(qū)域。因此，這些區(qū)域的轉(zhuǎn)移往往預(yù)示著更強(qiáng)的腫瘤侵襲性和更晚期的疾病狀態(tài)。

研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐，特別是淋巴結(jié)清掃（Lymph Node Dissection, LND）范圍的選擇具有重要啟示。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，仍不推薦常規(guī)清掃N1c區(qū)域。但對(duì)于具有上述高風(fēng)險(xiǎn)因素（年輕男性、大腫瘤、甲狀腺外侵犯、多灶性）的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行更仔細(xì)的評(píng)估，術(shù)中應(yīng)考慮對(duì)可疑的N1c區(qū)域進(jìn)行更徹底的清掃，以期改善預(yù)后。同時(shí)，改良的N分期系統(tǒng)為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)更精確的風(fēng)險(xiǎn)分層工具，有助于制定個(gè)體化的治療和隨訪策略。

當(dāng)然，本研究作為一項(xiàng)回顧性分析，也存在一些局限性，例如SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)、無(wú)法獲取更精細(xì)的淋巴結(jié)亞區(qū)（如IIb、Va區(qū)）信息等。未來(lái)需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證此改良分期系統(tǒng)的有效性。

總之，這項(xiàng)研究首次提出了將第I、Vb和VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移整合為N1c分期的概念，并利用大規(guī)模人群數(shù)據(jù)驗(yàn)證了其可行性和優(yōu)越性。這一改良有助于實(shí)現(xiàn)PTC更精準(zhǔn)的預(yù)后判斷和更合理的臨床管理，是甲狀腺癌分期領(lǐng)域一個(gè)有價(jià)值的探索。