膠質母細胞瘤(Glioblastoma, GBM)作為最具侵襲性的原發性腦腫瘤，其標準治療方案——斯特普方案(Stupp protocol)自2005年確立以來，患者中位總生存期(Overall Survival, OS)始終徘徊在15-18個月，治療瓶頸亟待突破。貝伐珠單抗(Bevacizumab, BEV)作為一種靶向血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的單克隆抗體，雖能顯著改善無進展生存期(Progression-Free Survival, PFS)，卻在兩項關鍵III期臨床試驗(AVAglio和RTOG 0825)中未能展現OS獲益，導致其目前僅在日本被批準用于新診斷高級別膠質瘤的一線治療。這種療效差異凸顯了尋找能預測BEV療效的生物標志物的緊迫性。

環氧化酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)作為前列腺素合成過程中的限速酶，通過p38和JNK激酶信號通路上調VEGF表達，在腫瘤血管生成中扮演關鍵角色。既往研究證實COX-2高表達是GBM患者預后不良的重要因素，但其能否作為BEV療效的預測指標尚不明確。日本鳥取大學醫學院的Kesumayadi I.、Kambe A.等研究人員在《Scientific Reports》發表的最新研究，首次系統探討了COX-2表達水平與BEV治療療效的關聯，為ndGBM的個體化治療提供了新視角。

關鍵技術方法方面，研究團隊回顧性納入了2012-2023年間50例IDH野生型ndGBM患者隊列，通過免疫組織化學(Immunohistochemistry, IHC)檢測腫瘤組織COX-2蛋白表達（采用免疫反應評分IRS≥3為高表達），并利用實時定量PCR(Quantitative Real-Time Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR)驗證mRNA水平一致性，最后通過Kaplan-Meier生存分析和多變量Cox回歸模型評估治療組間生存差異。

研究結果

COX-2蛋白與mRNA表達相關性分析

研究人員以IRS評分中位數3為界，將患者分為高/低COX-2表達組。結果顯示高表達組(IRS≥3)的COX-2 mRNA水平顯著高于低表達組(ΔCt值：6.43±1.64 vs 7.67±0.81, p=0.020)，且蛋白與mRNA表達呈顯著負相關(r=-0.543, p=0.007)。IHC染色顯示COX-2陽性信號主要定位于腫瘤細胞胞質，在高表達樣本中呈現強彌漫性染色。

總體生存分析

在全隊列分析中，TMZ+BEV組較TMZ單藥組僅顯著改善PFS(18 vs 9個月, p=0.031)，OS雖呈延長趨勢(25 vs 22個月)但未達統計學差異(p=0.098)。分層分析發現，在TMZ單藥組內，高COX-2表達患者OS顯著劣于低表達患者(18 vs 26個月, p=0.018)，而這一差異在TMZ+BEV組中消失(25 vs 24個月, p=0.525)，提示BEV可能逆轉了高COX-2表達帶來的不良預后。

COX-2表達指導的療效分層

關鍵發現在于：高COX-2表達患者中，TMZ+BEV組較TMZ單藥組PFS延長近3倍(22 vs 8個月, p<0.001)，OS顯著提升7個月(25 vs 18個月, p=0.009)。多變量分析確認TMZ+BEV是PFS(HR=0.18, p=0.003)和OS(HR=0.29, p=0.016)的獨立保護因素。相反，低COX-2表達患者中，兩組間PFS(12 vs 15個月, p=0.875)與OS(24 vs 26個月, p=0.775)均無顯著差異。

討論與結論

本研究首次證實COX-2表達水平可作為ndGBM患者BEV療效的預測標志物。值得注意的是，54%的GBM患者存在COX-2高表達，這一比例遠高于傳統血管生成標志物VEGF（>85%表達率），使COX-2具備更優的患者分層能力。研究結果揭示了BEV在特定分子亞群中的生存獲益機制：通過抑制COX-2/VEGF通路異常激活的腫瘤血管生成，逆轉高COX-2表達相關的惡性進展。

盡管存在回顧性設計和樣本量有限等局限性，但該研究為BEV的精準應用提供了強有力證據。對于醫療資源豐富的國家，可考慮將COX-2檢測納入ndGBM診療流程，擴展BEV適應癥；而在已批準BEV一線應用的日本，依據COX-2表達限制用藥人群可能顯著提升成本效益。未來需在前瞻性臨床試驗中驗證這一生物標志物，并探索其在復發GBM中的應用價值。這項研究標志著GBM治療向分子分型指導的個體化時代邁出關鍵一步。