《Scientific Reports》：Variability, asymmetry and sexual dimorphism in craniofacial anomalies in Loeys-Dietz syndrome 2: geometric morphometric analysis in mice
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本研究針對Loeys-Dietz綜合征2型(LDS2)患者顱面異常高度可變且機制不明的臨床難題，通過Tgfbr2G357W/+小鼠模型開展系統性顱面表征。研究人員運用顯微CT和三維幾何形態計量學分析，發現突變小鼠從早期發育階段即出現顯著顱面形態偏離，并表現出高變異性、左右不對稱性及性別二態性特征，其中雌性個體表型更為嚴重。該研究首次在純遺傳背景動物模型中重現LDS2患者顱面異常的核心特征，為闡明TGF-β信號通路突變導致顱面發育異常的分子機制提供了重要實驗依據。
在罕見病研究領域，Loeys-Dietz綜合征(LDS)始終是醫學界關注的焦點。這種常染色體顯性遺傳性結締組織病不僅威脅生命健康——患者常因主動脈瘤破裂而猝死，更伴隨著特征性顱面異常，嚴重影響生活質量。盡管已知LDS由轉化生長因子β(TGF-β)信號通路基因突變引起，但其中LDS2型(由TGFBR2基因突變導致)患者表現出的高度可變顱面表型，始終是臨床診斷和治療的難點。
傳統臨床研究面臨多重困境：兒童患者難以進行三維影像學評估輻射風險限制了早期表型研究，罕見病小樣本量難以得出可靠結論，遺傳異質性干擾表型-基因型關聯分析。更重要的是，此前用于研究Tgfbr2基因功能的條件性敲除小鼠模型均呈現完全外顯的嚴重表型(如完全性腭裂)，無法模擬LDS2患者表型多樣性的臨床特征。
為解決這些難題，美國國立衛生研究院的研究團隊開展了系統性研究。他們利用模擬人類LDS2的Tgfbr2G357W/+點突變小鼠模型，通過顯微計算機斷層掃描(micro-CT)和三維幾何形態計量學分析，在四個關鍵 postnatal 發育階段(2周、6周、12周、24周，分別對應人類3個月、11歲、20歲和30歲)對84只小鼠進行顱面形態定量評估。同時，研究團隊還結合對26例LDS2患者(16女性/10男性)的臨床數據再分析，驗證動物模型發現的臨床相關性。
關鍵技術方法包括：通過micro-CT掃描獲取高分辨率顱面三維數據；使用50個預定義解剖標志點進行幾何形態計量學分析；采用主成分分析(PCA)量化形狀變異；通過三維體積配準和熱圖可視化評估形態偏差；結合人類隊列的錐形束CT(CBCT)數據和顱面異常指數(CAI)進行臨床驗證。
顯著差異的顱骨和下頜骨形狀伴隨高變異性
PCA分析顯示，Tgfbr2G357W/+小鼠與野生型相比，在所有四個年齡階段均存在顯著顱面形態差異。突變組呈現更分散的分布模式，表明其顱面形狀變化具有高度變異性。顱骨 centroid size(質心大小)在突變小鼠中顯著減小，且顱骨腹側長度在各個年齡段均顯著縮短。同時，兩眼眶間距顯著增寬，與LDS患者眼眶過寬的特征相符。
下頜骨分析呈現類似規律，突變小鼠下頜骨長度顯著縮短，但髁突長度和冠突長度在發育后期反而增加。這些變化在2周齡時已明顯存在，表明顱面異常在發育早期即已確立。
體積配準確認表型變異性并揭示顱面不對稱性
三維體積配準分析進一步證實，Tgfbr2G357W/+小鼠顱骨前部縮短程度存在個體差異，且普遍存在左右不對稱現象。熱圖可視化清晰顯示突變小鼠顱骨偏離正常形態的變異模式。下頜骨分析發現髁突嚴重增生呈"蘑菇樣"畸形，冠突向后延伸。左右下頜骨在長度、髁突長度和冠突長度方面均存在顯著不對稱性，上頜骨在6周和12周時也觀察到類似不對稱特征。
特征性顱面異常及其性別二態性
研究鑒定出多項Tgfbr2G357W/+小鼠特有顱面特征：顱頂隆起(鼻骨與額骨夾角減小)、顳骨顴突后曲加劇、鼻骨嚴重不對稱、顱縫微小融合或完全融合、腭部融合等。值得注意的是，顱頂隆起和嚴重鼻不對稱在雌性突變小鼠中發生率更高(77% vs 44%)。
定量分析證實，雌性突變小鼠鼻-額角減小更顯著，顱骨腹側長度和下頜骨長度縮短也更明顯。PCA分析顯示，雌性突變個體與野生型的分離程度更大，分布更分散，提示其表型變異性和嚴重度更高。
LDS2患者中的性別差異趨勢
對人類隊列的再分析發現相似趨勢：女性患者更易出現中面部扁平(68.8%)、下頜骨發育不全(68.2%)和鼻尖偏斜。顱面異常指數(CAI)顯示女性得分傾向高于男性(14 vs 12)。頭顱測量分析證實女性患者前顱底長度縮短更明顯，頜骨間矢狀差異(ANB)更大。三維PCA分析顯示女性患者顱面形狀變異性更高，存在更多極端表型。
本研究通過精準的動物模型重現了LDS2顱面異常的核心特征，首次在純遺傳背景條件下證實Tgfbr2雜合突變足以導致高度可變的顱面表型，排除了遺傳修飾因子的必需性。研究發現顱面異常在發育早期即已確立，且存在顯著性別二態性，為臨床監測和干預時機提供了重要參考。
該研究的創新性在于將臨床觀察與基礎研究深度融合，不僅驗證了動物模型的臨床相關性，更揭示了TGF-β信號通路突變導致顱面發育異常的新規律。發現的高變異性提示表觀遺傳或隨機發育噪聲可能參與表型調控，而性別二態性則表明激素因素可能與TGF-β信號存在交互作用。這些發現為理解復雜遺傳病表型變異機制提供了新視角，為開發針對性治療策略奠定了理論基礎。未來研究可探索顱面異常嚴重度與心血管風險的關聯性，為LDS2的預后評估提供新生物標志物。
