《Scientific Reports》：Translational characterization of a house dust mite-induced murine model of dermatitis
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本研究針對特應性皮炎(AD)動物模型臨床轉化價值不明確的問題，對屋塵螨(HDM)誘導的NC/Nga小鼠皮炎模型進行了系統表征。研究發現該模型呈現復雜的免疫反應特征，與人類AD共享多條關鍵信號通路，且對JAK1抑制劑和IL-4Rα抗體均有良好響應，為AD藥物研發提供了有價值的臨床前平臺。
特應性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球有數以億計的患者受其困擾。盡管近年來出現了度普利尤單抗(dupilumab)和多種JAK抑制劑等創新療法，但仍有相當比例的患者對現有治療反應不足或無法耐受。因此，開發更安全有效的AD療法仍是未滿足的臨床需求。
在AD藥物研發過程中，選擇合適的動物模型是一大挑戰。由于人類AD的復雜性，沒有任何單一動物模型能完全重現該疾病的所有特征。屋塵螨(House Dust Mite, HDM)作為常見的環境過敏原，與人類AD的發生發展密切相關，被廣泛用于建立AD動物模型。其中，HDM誘導的NC/Nga小鼠皮炎模型被認為能捕捉AD的相關臨床和病理特征，但該模型的免疫特征和轉化價值尚未完全明確。
為了深入探索HDM誘導的皮炎模型的轉化價值，AbbVie公司的研究團隊在《Scientific Reports》上發表了最新研究成果。研究人員首先比較了NC/Nga和BALB/c兩種小鼠品系對HDM的反應差異，然后對表現更優的NC/Nga模型進行了全面的免疫細胞譜、基因表達通路和藥理學驗證分析。
關鍵技術方法
本研究采用HDM提取物(Biostir AD ointment)在NC/Nga和BALB/c小鼠背部皮膚和耳部誘導皮炎模型。主要技術方法包括：臨床評分、耳厚度測量、經皮水分流失(TEWL)評估和搔抓行為記錄；組織病理學分析；流式細胞術(FACS)分析皮膚免疫細胞；基因芯片和通路分析(Ingenuity Pathway Analysis, IPA)；以及JAK1抑制劑(ABT-317)和抗IL-4Rα抗體的藥效學評價。
NC/Nga小鼠表現出更強的AD樣表型
研究發現，NC/Nga小鼠對HDM的反應遠比BALB/c小鼠強烈，表現出更嚴重的皮膚損傷、耳部增厚、屏障功能受損和搔抓行為。
組織病理學分析顯示，NC/Nga小鼠的皮膚炎癥、表皮增生(acanthosis)和角化異常(parakeratosis)更為明顯。
值得注意的是，雖然BALB/c小鼠的血清總IgE水平高于NC/Nga小鼠，但其皮膚炎癥程度較輕，提示血清IgE水平與皮炎嚴重程度在小鼠模型中可能不直接相關。
流式細胞術揭示復雜的免疫反應
通過流式細胞術分析，研究人員發現HDM處理導致NC/Nga小鼠皮膚中CD3+T細胞數量顯著增加，特別是CD8+T細胞亞群。
細胞內細胞因子染色顯示，IL-4、IL-13、IL-17A和IFN-γ的產生均顯著增加，且大多數細胞因子產生細胞屬于CD3-細胞群體，而非傳統的CD3+T細胞。
這一發現提示HDM誘導的皮炎模型具有復雜的免疫特征，涉及先天和適應性免疫應答，且與人類AD中Th2細胞為主要細胞因子來源的特征存在差異。
基因通路分析顯示與人類AD的異同
通過基因表達譜和通路分析，研究人員發現HDM處理的NC/Nga小鼠耳部皮膚與人類AD皮損在多個通路上具有相似性，包括粒細胞和無粒細胞粘附與滲出、白細胞介素-4和白細胞介素-13信號通路等。
然而，背部皮膚與人類AD的相似性較低，且表現出獨特的細胞損傷和代謝相關通路模式，提示耳部和背部皮膚在HDM誘導的皮炎中可能存在不同的生物學機制。
藥理學驗證證實模型的轉化價值
研究團隊進一步使用抗小鼠IL-4Rα抗體(度普利尤單抗的替代抗體)和JAK1選擇性抑制劑(ABT-317)對該模型進行了藥理學驗證。兩種治療均能顯著改善多個AD相關指標，但JAK1抑制劑表現出更廣泛的療效，這與臨床中upadacitinib相比度普利尤單抗的優越療效一致。
研究結論與意義
本研究通過系統的表征工作，確認NC/Nga小鼠相比BALB/c小鼠對HDM誘導的皮炎更為易感。該模型呈現出復雜的免疫特征，涉及1型、2型和3型免疫通路，且同時包含先天性和適應性免疫應答。基因通路分析揭示了該模型與人類AD之間重要的相似性和差異性，為理解模型的轉化價值提供了深入見解。
藥理學驗證結果表明，HDM誘導的NC/Nga小鼠皮炎模型對臨床已驗證的AD治療策略（如IL-4Rα阻斷和JAK抑制）具有響應性，支持其作為AD藥物發現平臺的實用性。然而，研究也指出了該模型的局限性，如細胞因子主要來源與人類AD的差異，以及耳部和背部皮膚反應的異質性。
這項工作增進了我們對HDM誘導的小鼠皮炎模型的理解，為AD藥物研發中動物模型的合理選擇和結果解讀提供了重要參考。未來研究可進一步探索該模型在評估新作用機制藥物方面的應用價值，同時結合更復雜的人類體外模型，共同推動AD治療領域的進步。
