《Scientific Reports》：Hepatitis virus-associated B cell non-Hodgkin’s lymphoma involves dysregulated epigenetic and RNA-mediated regulatory gene expression and altered snoRNA transcription
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本研究針對HBV/HDV感染與B細胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）發生的機制空白，通過RNA測序分析蒙古族患者外周B細胞轉錄組。研究發現病毒相關和非病毒相關BNHL均存在表觀遺傳調控基因和miRNA介導的基因沉默通路共同失調，而snoRNA上調可能是病毒特異性促進B細胞轉化的新機制。該成果為HBV/HDV相關淋巴瘤的診療提供了新靶點。
在全球范圍內，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影響著約2.54億人，其中約4.5%合并丁型肝炎病毒（HDV）感染。盡管HBV在肝細胞中的致病機制已有深入研究，但其與B細胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）發生的關聯機制仍不明確。臨床流行病學數據顯示慢性HBV感染顯著增加BNHL（尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）風險，且HBV陽性患者預后更差。更令人困惑的是，作為HBV衛星病毒的HDV在BNHL發展中的作用幾乎未被探索。病毒是否通過直接感染B細胞或間接免疫調控驅動淋巴瘤發生？這一科學問題的解答對肝炎高發地區（如蒙古）的淋巴瘤防治具有迫切意義。
為揭示這一謎題，美國國立衛生研究院臨床中心輸血醫學科Amanda N. Henning團隊與蒙古國立醫科大學合作，在《Scientific Reports》發表最新研究。團隊選取蒙古地區 endemic（地方性流行）的HBV/HDV感染人群，通過RNA測序技術對比分析了健康供者、單純HBV感染、HBV/HDV共感染、HBV/HDV相關BNHL及非病毒相關BNHL患者的外周B細胞轉錄組圖譜，試圖捕捉慢性感染階段潛在的促癌化轉錄特征。
研究采用的關鍵技術包括：從蒙古第一中央醫院招募的26例患者外周血單核細胞（PBMC）中分離B細胞，使用Illumina NextSeq 550平臺進行RNA測序；通過DESeq2進行差異表達分析（｜log2FC｜>1且調整后p<0.05）；利用MiXCR工具評估B細胞克隆性；并采用GSEA、IPA等生物信息學工具進行通路富集分析。
轉錄分析揭示慢性感染B細胞的免疫抑制特征
相較于健康供者，所有疾病組均出現大量上調差異表達基因（432-626個）。GSEA分析顯示慢性感染患者B細胞中免疫激活與細胞因子信號通路基因集顯著負富集，且上游調控因子預測提示TNF、IL-6、IFNγ等促炎因子被抑制，而MAPK/PI3K通路抑制劑被激活。這表明慢性HBV/HDV感染可能誘導外周B細胞呈現免疫抑制狀態，但其在BNHL/HBV/HDV樣本中較弱，提示淋巴瘤發生可能伴隨免疫抑制狀態的解除。
克隆擴增并非HBV/HDV相關BNHL普遍特征
與團隊早前在HCV相關淋巴瘤中發現的廣泛外周B細胞克隆擴增不同，本研究僅在一例BNHL/HBV/HDV患者中檢測到高頻克隆（占40.6%，CDR3序列為CQQYYSTPGTF），且未發現B細胞無能相關基因集富集。這表明HBV/HDV相關淋巴瘤的驅動機制可能不同于HCV，直接作用機制或許占主導地位。
表觀遺傳與RNA調控通路共同失調
185個基因在全部疾病組中共同上調，GO分析顯示這些基因顯著富集于表觀遺傳調控（如SWI/SNF、NuRD染色質重塑復合體組分ARID1A/B、GATAD2A；COMPASS組蛋白甲基轉移酶復合體成員KMT2A/B/D）和miRNA介導調控通路（如RISC復合體核心蛋白TNRC6A-C、CCR4-NOT去腺苷酸化復合體組分CNOT3）。這些調控因子的集體上調可能通過改變B細胞的表觀基因組和轉錄后調控水平，創造共同的致瘤微環境。
snoRNA上調或為病毒特異性轉化機制
研究最顯著的發現是慢性感染組（尤其HBV單感染）中69個小核仁RNA（snoRNA）顯著上調，其中65個在HBV組中高表達。多數snoRNA位于核糖體蛋白基因內含子區，但其表達與宿主基因無關（僅3個宿主基因差異表達）。相關性分析顯示這些snoRNA與核糖體生物合成因子（RBF）、介導復合體基因表達高度正相關。31個差異表達snoRNA在癌癥中具已知功能，如SNORD76在肝癌中促癌而在膠質瘤中抑癌；SNORD33/46/76在全部感染組中共同上調。提示病毒可能劫持核糖體生物合成通路，通過snoRNA的非經典功能（如調控mRNA穩定性）驅動B細胞轉化。
機制模型：直接與間接作用并存
研究者提出雙機制模型：一方面，HBV病毒蛋白HBx和HDAg可能直接干預B細胞的表觀遺傳調控器（如EP300/CREBBP）和核仁功能（與核仁磷酸蛋白相互作用），改變核糖體生成；另一方面，病毒通過細胞外囊泡遞送病毒組分間接影響B細胞功能。值得注意的是，團隊在一位HBV單感染患者B細胞中檢測到覆蓋度完整的HBV轉錄本，為病毒直接感染淋巴細胞提供了證據。
該研究首次系統揭示了HBV/HDV感染背景下B細胞轉化的轉錄特征，提出表觀遺傳失調和P-body（處理小體）功能異常可能是淋巴瘤發生的共同通路，而snoRNA介導的核糖體重構則是病毒特異性機制。這些發現不僅為理解肝炎病毒相關淋巴瘤的發病機制開辟新視角，更提示snoRNA和表觀遺傳調控因子可作為潛在的治療靶點，對肝炎高發地區的淋巴瘤防治具有重要臨床意義。
