在腫瘤治療領域，結直腸癌(CRC)是全球范圍內導致死亡的主要癌種之一，而更令人擔憂的是，近半數患者會出現肝轉移。盡管手術切除為這些患者提供了潛在的治愈機會，但殘酷的現實是，約70%的患者在術后兩年內面臨疾病復發的命運。這種高復發率不僅給患者帶來巨大的心理壓力，也使臨床醫生在制定術后輔助治療和隨訪策略時面臨艱難抉擇。目前，臨床上廣泛使用的Fong臨床風險評分(CRS)雖然提供了一定的預后指導，但其預測能力有限，無法滿足精準醫療時代對個體化預后評估的日益增長的需求。

在這一背景下，來自加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心的Ralph Saber、Mayra Carneiro、Emmanuel Montagnon、An Tang、Simon Turcotte和Samuel Kadoury研究團隊在《npj Precision Oncology》上發表了一項創新性研究。他們開發了一個多組學融合網絡，能夠綜合運用計算機斷層掃描(CT)影像、轉錄組(RNA)測序和臨床數據，來預測結直腸癌肝轉移(CRLM)患者術后兩年內的早期復發風險。這項研究的獨特之處在于，它首次將三種不同類型的數據——反映腫瘤宏觀特征的影像學數據、揭示分子生物學特征的基因表達數據以及體現患者整體狀況的臨床數據——整合到一個統一的預測框架中。

研究人員開展這項研究的技術方法主要包括以下幾個關鍵環節：研究基于蒙特利爾大學醫院2000-2022年間129例手術切除的CRLM患者隊列，收集了術前CT影像、切除轉移瘤的RNA測序數據和臨床資料。針對RNA測序數據中的缺失值問題，采用生成對抗插補網絡(GAIN)進行數據填補，并通過條件表格生成對抗網絡(CTGAN)生成合成樣本以解決高維度小樣本問題。影像學分析同時提取了傳統影像組學特征和基于基礎模型的深度特征。最終通過中間融合策略將多組學特征整合到FT-transformer模型中進行復發預測。

研究團隊系統地評估了不同數據組合對預測性能的影響。結果顯示，單一模態中，臨床特征的預測性能最佳(AUC=0.70)，這與Fong CRS已有的預后價值相符。而雙模態組合均能獲得超過0.70的AUC值。最重要的是，當同時整合RNA測序、影像學和臨床特征時，模型達到了最佳性能，AUC值為0.75，準確率為0.70，精確率為0.72，召回率為0.88，F1分數為0.79。

統計學分析進一步證實，多組學管道相比僅使用臨床特征的模型，AUC顯著提高了7.14%(p=0.002)。與僅使用RNA測序(p<0.050)、影像特征(p=0.025)或兩者組合(p=0.042)的模型相比，也觀察到了顯著的性能提升。這些結果強調了整合三種特征類型的重要性，它們提供的互補信息共同促成了預測性能的改善。

在影像學組件方面，研究比較了僅使用影像組學特征、僅使用基礎模型衍生特征以及兩者結合的效果。單獨使用影像組學特征和基礎模型特征時，AUC均為0.61。而將兩種特征類型結合后，分類性能得到提升，準確率達到0.70，AUC為0.62。結合策略在準確率(p=0.026)和F1分數(p=0.006)上均顯示出統計學顯著改善，證明了影像組學特征與基礎模型衍生特征具有互補性。

通過繪制Kaplan-Meier曲線，研究評估了不同模態組合訓練模型的預后價值。結合CT、RNA測序和臨床特征的多組學管道能夠最佳地分離無病生存曲線，識別出最高比例的無復發患者。在高風險患者中，兩年隨訪期間觀察到80%的復發率，而低風險患者僅為40%。當管道包含三種模態時，風險分層的統計學顯著性p值為0.0008(對數秩檢驗)。

單變量分析顯示，多組學標志物與復發時間顯著相關(HR=5.52，95%CI 2.13-14.34，p<0.005)。在多變量模型中，調整其他常規預后變量后，多組學標志物仍與復發時間獨立相關(HR=3.56，95%CI 1.29-9.81，p=0.01)。這些發現證實，多組學標志物提供了獨立于傳統臨床風險因素的預后信息。

決策曲線分析顯示，對于大于0.45的風險閾值，提出的多組學管道的凈收益高于"將所有患者視為高風險"和"不將任何患者視為高風險"的方法。在大多數概率閾值下，多組學管道的凈收益高于其他模型，表明該方法具有更大的臨床效用潛力。

研究人員對多組學方法的不同模塊進行了深入的可解釋性分析。在轉錄組學模塊方面，進行了差異基因表達分析和基因集富集分析(GSEA)。高風險組和低風險組之間的頂級差異表達基因中，有趣的是發現了與低復發風險相關的兩個核糖體蛋白RPL10的假基因RPL10P6和RPL10P9。同時，MAGE家族基因(MAGEA2、MAGE2B、MAGA12、MAGE3)在高風險組中表達上調，這些基因在多種常見癌癥中與不良預后相關。

GSEA揭示了與CRLM轉移進展和不良預后相關的關鍵通路。高風險組中KRAS信號通路活性升高，與KRAS在CRC中驅動腫瘤生長和治療抵抗的作用一致。程序性細胞死亡負調控相關通路的正富集表明高風險腫瘤可能逃避凋亡。免疫相關通路(如免疫效應過程調控)的上調暗示高風險患者存在改變的免疫微環境。

對影像組學和臨床特征的SHAP分析顯示，前20個最重要的影像組學特征中，有17個是紋理相關特征，突出了紋理模式在CRLM預后中的重要性。而在臨床特征中，Fong CRS表現出最大的SHAP值，強調了其重要的預后價值。最終多組學融合模型中，RNA測序評分的貢獻最大，其次是Fong CRS和影像評分，年齡和性別的貢獻適中。

研究還比較了FT-transformer模型與其他表格學習模型的性能，結果顯示FT-transformer在準確率和AUC方面持續優于其他表格學習模型。在不同機器學習模型對CT影像特征的預測性能比較中，隨機森林在兩種情況下均優于其他機器學習模型。

在特征融合策略方面，研究比較了提出的中間融合方法與早期融合和晚期融合方法。結果表明，提出的中間融合方法獲得了最佳性能(AUC=0.75)，顯著優于早期融合方法(p<0.05)。

這項研究提出了一個整合CT影像、轉錄組學和臨床數據的預后預測管道，這是首個針對CRLM患者臨床結局預測的多組學管道。與先前主要依賴影像特征 alone或僅將影像與基因組數據結合的研究不同，這項工作引入了統一的深度學習框架，整合了臨床數據、診斷影像和轉錄組學信息。

該模型的獨特優勢在于它不僅提高了CRLM早期復發預測的準確性，還通過基因水平與模型衍生風險組的關聯提供了生物學上可解釋的見解。多組學管道在預測切除手術后兩年內轉移復發風險方面表現出有前景的結果，AUC達到0.75±0.05。該管道學習了復雜的生物學和影像特征，同時整合了腫瘤學家廣泛使用的傳統評分，如臨床Fong CRS。

從技術角度看，這項工作的主要貢獻在于RNA測序組件，它解決了處理轉錄組學數據的若干挑戰。通過GAIN-based模塊處理RNA測序樣本中未檢測到的轉錄本，并利用CTGAN模型緩解RNA測序數據集高維度的影響。差異基因表達分析揭示了多個與腫瘤發生相關的基因，如MAGE基因家族，這些發現可能指向新的或被忽視的治療靶點。

影像學組件同時利用影像組學模塊和基于基礎模型的深度學習模塊，共同提升了預測能力。基礎模型的應用代表了醫學影像分析領域的新趨勢，為在專家標注稀缺的生物醫學領域中開發強大預測工具提供了新思路。

研究的局限性包括單中心數據、樣本量相對有限以及深度學習架構的計算成本較高等問題。未來工作應著重于通過多中心合作構建更大數據集，并考慮納入其他成像模態如磁共振和組織病理學圖像，以進一步提升預測性能和泛化能力。

總體而言，這項研究為CRLM切除術后早期復發風險預測提供了創新的多組學解決方案，展示了多模態數據融合在精準腫瘤學中的巨大潛力，為改善患者分層和個體化治療決策奠定了基礎。隨著技術的進步和成本的降低，這種綜合方法有望在未來臨床實踐中發揮重要作用，最終改善CRLM患者的預后。