《Communications Biology》：SIMPLICITY is an agent-based, multi-scale mathematical model to study SARS-CoV-2 intra- and between-host evolution
編輯推薦：
本研究針對SARS-CoV-2進化研究中宿主內(nèi)與宿主間動態(tài)耦合機制缺失的難題，開發(fā)了多尺度智能體模型SIMPLICITY。該模型整合SIRD傳播動力學、宿主內(nèi)臨床進程模型和病毒進化模型，通過表型模型將基因組變異與傳播適應度關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)群體免疫衰減動力學是驅動病毒選擇性清除（selective sweeps）的關鍵機制，揭示了抗體介導的免疫壓力主導SARS-CoV-2進化路徑，為預測病毒進化趨勢和制定公共衛(wèi)生策略提供了全新計算框架。
當全球還在應對SARS-CoV-2（嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2）疫情時，科學家們已經(jīng)意識到理解病毒進化機制對疫情防控至關重要。傳統(tǒng)計算工具通常單獨研究病毒在宿主內(nèi)的進化或群體層面的傳播，但很少能捕捉兩者間的復雜相互作用。這留下了一個關鍵知識空白：病毒如何在個體感染過程中積累突變，這些突變又如何影響病毒在人群中的傳播和進化軌跡？尤其令人困惑的是，SARS-CoV-2的進化表現(xiàn)出兩種看似矛盾的模式——長期緩慢的漸進式進化與突然出現(xiàn)的具有顯著傳播優(yōu)勢的新變異株（如奧密克戎）引發(fā)的選擇性清除（selective sweeps）。后者被認為可能源于免疫抑制個體的長期感染，但缺乏定量模型來驗證這一假設并闡明其具體機制。
為了回答這些問題，由Pietro Gerletti、Nils Gubela、Jean-Baptiste Escudié、Denise Kühnert和Max Von Kleist組成的研究團隊在《Communications Biology》上發(fā)表了他們的研究成果。他們開發(fā)了一個名為SIMPLICITY（StochastIc siMulation of sars-cov-2 sPreading and evoLutIon accountIng for wiThin-host dYnamics）的新型多尺度數(shù)學模型。這個模型獨特之處在于它將宿主內(nèi)的病毒動力學、群體層面的傳播以及病毒基因組進化整合到一個統(tǒng)一的、基于智能體（agent-based）的隨機模擬框架中。
研究團隊采用了幾項關鍵技術方法構建SIMPLICITY模型。首先是基于Extrande算法的精確隨機模擬方法，用于高效處理狀態(tài)依賴的時變反應速率，避免了離散時間模擬的數(shù)值誤差。模型核心包含四個組件：1）基于SIRD（Susceptible-Infected-Recovered-Diagnosed）區(qū)室模型的群體傳播動力學；2）參數(shù)化自真實臨床數(shù)據(jù)的宿主內(nèi)隨機轉運區(qū)室模型，模擬感染臨床進程；3）基于Jukes-Cantor替代模型的病毒進化模型，模擬刺突蛋白（Spike）編碼區(qū)的核苷酸替代；4）兩種表型模型（基線模型和免疫衰減模型），將病毒基因型與相對傳播適應度（fitness）關聯(lián)。模型參數(shù)主要源自SARS-CoV-2大流行真實數(shù)據(jù)（如病毒動力學、進化速率、免疫衰減藥代動力學），并通過回歸分析校準核苷酸替代率（NSR）與觀察替代率（OSR）關系。
研究結果
模型驗證與參數(shù)校準
研究人員首先驗證了SIMPLICITY模擬SARS-CoV-2多尺度動態(tài)的能力。通過將模型估計的觀察替代率（OSR）與真實世界數(shù)據(jù)（約1x10-3substitutions/site/year）比對，他們發(fā)現(xiàn)NSR與OSR之間存在指數(shù)關系，并成功擬合出校準曲線（圖2C）。這使得用戶能夠通過選擇適當?shù)腘SR值，使模擬產(chǎn)生與真實疫情數(shù)據(jù)一致的進化速率，為后續(xù)實驗提供了可靠參數(shù)基礎。
免疫衰減動力學驅動選擇性清除
核心實驗比較了兩種表型模型下的病毒進化動態(tài)。在基線模型（病毒適應度僅取決于與原始毒株的漢明距離）中，病毒群體逐漸多樣化，沒有單一譜系占據(jù)主導地位，系統(tǒng)熵（Shannon entropy）持續(xù)增加，進化景觀趨于碎片化（圖3A, 4A）。相反，在免疫衰減模型（病毒適應度取決于其與近期流行毒株的抗原距離，并考慮群體免疫水平的時變權重）中，模擬清晰地顯示出周期性的選擇性清除事件：新的優(yōu)勢譜系通過逃逸已建立的群體免疫力而出現(xiàn)，取代先前流行譜系，導致系統(tǒng)熵出現(xiàn)波動而非單調(diào)增加（圖3C, 4C）。統(tǒng)計檢驗證實，免疫衰減模型產(chǎn)生的選擇性清除事件數(shù)量顯著多于基線模型（p = 2.62·10-43，圖4B）。
進化軌跡的視覺證據(jù)
系統(tǒng)發(fā)育樹分析提供了進化動態(tài)的直觀證據(jù)（圖3B, D）。基線模型的系統(tǒng)發(fā)育樹上，同時期出現(xiàn)的譜系（由顏色表示）分散在遙遠的分支上，表明進化方向發(fā)散。而免疫衰減模型的系統(tǒng)發(fā)育樹則顯示出明顯的顏色聚類，同時期流行的譜系在遺傳上更為接近，屬于同一進化分支，這模擬了真實世界中觀察到的變異株更替模式。
有效再生數(shù)（Reffective）的動態(tài)差異
譜系特異性有效再生數(shù)（Reffective）的分析進一步揭示了機制差異。基線模型中，新譜系 emergence 事件頻繁，導致Reffective出現(xiàn)大量小峰值。免疫衰減模型中，Reffective峰值數(shù)量較少但幅度更大，與免疫逃逸驅動的傳播波次同步，反映了變異株更替期間傳播能力的劇烈變化。
研究結論與意義
SIMPLICITY研究的主要結論是，群體免疫景觀，特別是免疫保護的逐漸衰減（免疫衰減），是塑造SARS-CoV-2進化動態(tài)（如選擇性清除）的關鍵驅動力。模型證明，僅考慮病毒隨時間逐漸獲得傳播優(yōu)勢的簡單模型（基線模型）無法重現(xiàn)真實世界中觀察到的變異株更替波。只有當模型納入感染史和免疫 waning 動力學時，才能產(chǎn)生由免疫逃逸驅動的、波浪式的進化動態(tài)，這與Raharinirina等人（2025）的實證研究結論一致，即抗體介導的免疫壓力是SARS-CoV-2進化的主要選擇力量。
這項研究的重要意義在于它提供了一個強大的、可擴展的計算框架，用于生成“地面實況”數(shù)據(jù)，以測試關于新譜系出現(xiàn)機制的進化假說，并可能作為基準測試現(xiàn)有系統(tǒng)發(fā)育學分析流程。SIMPLICITY首次在統(tǒng)一的基于智能體的框架內(nèi)，將經(jīng)過驗證的宿主內(nèi)臨床動力學、群體傳播和基因組進化模型相結合，專注于SARS-CoV-2。這使得能夠深入研究不同機制（如診斷隔離、免疫背景）如何共同影響感染傳播、傳播譜系動態(tài)和進化軌跡。
盡管存在一些局限性（如目前未模擬重組事件、種群規(guī)模上限、對急性感染期內(nèi)宿主內(nèi)選擇壓力的簡化處理等），但SIMPLICITY為未來的擴展奠定了基礎，例如模擬免疫抑制宿主（長期排毒者）作為進化“跳板”的假設，或將該框架應用于其他呼吸道病毒（如流感病毒）。總之，這項工作強調(diào)了在SARS-CoV-2進化建模中同時考慮感染和免疫動態(tài)的必要性，并為探索公共衛(wèi)生干預措施如何影響病毒進化路徑提供了寶貴工具。
