《Communications Biology》：Hepatic HMGCS2-derived β-hydroxybutyrate attenuates hippocampal insulin resistance and neuroinflammation to promote MASLD-induced cognitive function
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本研究針對(duì)代謝相關(guān)脂肪肝病(MASLD)相關(guān)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制不明問題，探索了肝臟HMGCS2-β-羥基丁酸(BHB)軸在其中的作用。研究發(fā)現(xiàn)Hmgcs2基因敲除加劇而外源性BHB補(bǔ)充改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠系統(tǒng)性糖脂代謝紊亂、海馬胰島素抵抗、神經(jīng)炎癥及Aβ/tau病理，最終緩解認(rèn)知損傷。該研究揭示了BHB作為連接肝臟代謝與腦健康的關(guān)鍵介質(zhì)，為MASLD相關(guān)認(rèn)知障礙提供了新的治療靶點(diǎn)。
隨著現(xiàn)代生活方式的改變，代謝相關(guān)脂肪肝病(MASLD)的全球患病率逐年攀升，預(yù)計(jì)到2040年將影響超過半數(shù)人口。這種疾病不僅導(dǎo)致肝臟本身的損傷，更引發(fā)一系列肝外并發(fā)癥。近年來，認(rèn)知功能障礙作為MASLD的重要并發(fā)癥逐漸受到關(guān)注，研究表明MASLD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的兩倍以上，患者常表現(xiàn)出記憶力減退、注意力下降等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。然而，MASLD導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的具體機(jī)制尚不明確，臨床上也缺乏有效的治療策略。
大腦海馬區(qū)作為學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，對(duì)代謝紊亂等損傷因素尤為敏感。MASLD可能通過胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種途徑影響腦功能，其中炎癥和胰島素抵抗被認(rèn)為是連接代謝性疾病與認(rèn)知障礙的共同病理基礎(chǔ)。在阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病中，胰島素信號(hào)通路異常會(huì)促進(jìn)Tau蛋白過度磷酸化和β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，這兩者是認(rèn)知障礙的核心病理特征。
β-羥基丁酸(BHB)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要的酮體，在禁食、劇烈運(yùn)動(dòng)等狀態(tài)下由肝臟脂肪酸β-氧化產(chǎn)生，為大腦等重要器官提供替代能源。BHB的合成受脂肪酸可用性和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2(HMGCS2)的表達(dá)及活性調(diào)控。值得注意的是，MASLD患者和動(dòng)物模型均表現(xiàn)出血液酮體水平降低和肝臟HMGCS2表達(dá)下降。前期研究提示BHB可能通過多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但HMGCS2-BHB軸在MASLD相關(guān)認(rèn)知障礙中的具體作用和機(jī)制尚未闡明。
為此，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周希喬教授和安徽醫(yī)科大學(xué)附屬心理醫(yī)院夏清榮教授團(tuán)隊(duì)在《Communications Biology》上發(fā)表了最新研究成果，通過構(gòu)建高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的MASLD小鼠模型，結(jié)合Hmgcs2基因敲除(KO)和外源性BHB補(bǔ)充干預(yù)，系統(tǒng)探究了HMGCS2-BHB軸在MASLD相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的作用及機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)主要運(yùn)用了動(dòng)物模型構(gòu)建（20周高脂飲食誘導(dǎo)MASLD）、基因敲除技術(shù)（Hmgcs2 KO小鼠）、行為學(xué)測試（Y迷宮、新物體識(shí)別、Morris水迷宮）、分子生物學(xué)技術(shù)（Western blot、免疫熒光、免疫組化）、生化分析（ELISA檢測Aβ40/Aβ42、胰島素、BHB等）以及組織病理學(xué)評(píng)估（H&E染色、尼氏染色、油紅O染色）等關(guān)鍵技術(shù)方法。
Hmgcs2缺陷加劇HFD誘導(dǎo)的代謝紊亂和認(rèn)知損傷
研究首先發(fā)現(xiàn)，與野生型(WT)相比，Hmgcs2 KO小鼠在20周HFD喂養(yǎng)后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的體重增加、葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥以及肝臟脂質(zhì)積累。認(rèn)知行為測試顯示，Hmgcs2 KO小鼠的Y迷宮自發(fā)交替率和新物體識(shí)別辨別指數(shù)均顯著降低，表明工作記憶和識(shí)別記憶受損更嚴(yán)重。這些代謝和認(rèn)知表型的惡化伴隨著血清BHB水平的顯著降低。
Hmgcs2缺陷加劇HFD誘導(dǎo)的海馬炎癥和胰島素抵抗
在機(jī)制層面，Hmgcs2 KO顯著加劇了HFD誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥，表現(xiàn)為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子表達(dá)上調(diào)，以及核因子κB(NF-κB)/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體通路激活。同時(shí)，Hmgcs2 KO小鼠海馬中胰島素受體底物1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化(Ser612/636和Ser1101)水平升高，表明胰島素抵抗加劇。下游的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)信號(hào)通路也發(fā)生異常。
Hmgcs2缺陷加劇HFD誘導(dǎo)的海馬Aβ和Tau神經(jīng)毒性
Hmgcs2 KO還促進(jìn)了阿爾茨海默病相關(guān)病理改變，包括海馬淀粉樣前體蛋白(APP)和β-位點(diǎn)APP切割酶1(BACE1)表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致Aβ42沉積增加、Aβ40水平降低、Aβ42/Aβ40比值升高。同時(shí)，Tau蛋白在Ser396位點(diǎn)的磷酸化(p-Tau)水平也顯著增加。
BHB改善HFD誘導(dǎo)的系統(tǒng)性代謝紊亂和認(rèn)知功能障礙
在治療方面，外源性BHB補(bǔ)充能顯著緩解HFD引起的小鼠體重增加、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高膽固醇血癥和肝臟脂肪變性。在行為學(xué)上，BHB治療提高了Morris水迷宮的平臺(tái)穿越次數(shù)、Y迷宮的自發(fā)交替率和新物體識(shí)別的辨別指數(shù)，表明其能改善空間記憶、工作記憶和識(shí)別記憶。
BHB緩解HFD誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥
尼氏染色和H&E染色顯示，BHB能顯著減輕HFD導(dǎo)致的海馬CA1-CA3區(qū)神經(jīng)元丟失、核固縮和尼氏體減少。免疫熒光結(jié)果表明，BHB抑制了HFD引起的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP陽性）和小膠質(zhì)細(xì)胞（IBA1陽性）的活化，并降低了iNOS、COX-2和IL-1β的水平。
BHB改善海馬胰島素信號(hào)通路和AD相關(guān)病理
Western blot分析證實(shí)，BHB干預(yù)可降低海馬IRS-1的絲氨酸磷酸化，恢復(fù)PI3K/AKT/GSK3β信號(hào)通路對(duì)胰島素刺激的響應(yīng)。同時(shí)，BHB還下調(diào)了APP和BACE1的蛋白表達(dá)，減少Aβ42水平和p-Tau（Ser396）的積累。
該研究通過功能缺失（基因敲除）和功能獲得（外源性補(bǔ)充）實(shí)驗(yàn)，有力證明了肝臟來源的HMGCS2-BHB軸在MASLD相關(guān)認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。機(jī)制上，BHB可能通過抑制海馬神經(jīng)炎癥、改善胰島素信號(hào)通路，進(jìn)而減少Aβ病理和Tau蛋白過度磷酸化，最終發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這項(xiàng)研究不僅揭示了MASLD與認(rèn)知障礙之間的新聯(lián)系——代謝物BHB的減少，還為臨床干預(yù)提供了潛在新靶點(diǎn)。盡管研究存在如未在KO小鼠中進(jìn)行BHB拯救實(shí)驗(yàn)、僅使用雄性小鼠等局限性，但無疑深化了我們對(duì)代謝與腦健康相互作用的認(rèn)知，為開發(fā)針對(duì)MASLD相關(guān)認(rèn)知障礙的代謝療法奠定了重要理論基礎(chǔ)。
