《Physiological Reports》：Simulating Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease via cigarette smoke exposure and left pulmonary artery ligation in mice
編輯推薦：
本研究成功構建了一種結合長期香煙煙霧（CS）暴露與左肺動脈結扎（LPAL）的新型小鼠模型，該模型有效模擬了慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關肺心病（Cor Pulmonale）的核心病理特征，包括肺氣腫、氣道炎癥與重塑、肺動脈高壓（PH）、右心室（RV）肥大、纖維化及毛細血管稀疏。此模型為深入研究COPD-肺心病的發病機制及開發有效療法提供了關鍵平臺。
引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續性氣流受限為特征的常見慢性疾病，全球約10%的成年人受累。肺心病（Cor Pulmonale）是指由肺動脈高壓（PH）導致的右心室擴大和功能障礙，是COPD常見且嚴重的并發癥，與患者住院率和死亡率增加顯著相關。然而，由于缺乏能夠準確模擬人類COPD-肺心病復雜病理變化的動物模型，其治療策略的發展受到限制。現有的缺氧模型往往無法完全復制COPD相關的肺和右心室改變。因此，本研究旨在建立一種結合香煙煙霧（CS）暴露和左肺動脈結扎（LPAL）的小鼠模型，以模擬COPD-肺心病的關鍵病理過程。
研究方法
研究使用6-8周齡的C57BL/6J小鼠，隨機分為四組：假手術+空氣暴露（sham-air）、假手術+香煙煙霧暴露（sham-CS）、左肺動脈結扎+空氣暴露（LPAL-air）、左肺動脈結扎+香煙煙霧暴露（LPAL-CS）。LPAL手術后，小鼠恢復2周，隨后進行為期28周的香煙煙霧或空氣暴露。實驗結束后，評估小鼠的肺功能、右心室血流動力學指標，并對心肺組織進行組織學分析。檢測指標包括肺功能參數（如功能殘氣量FRC、肺動態順應性Cdyn）、右心室收縮壓（RVSP）、右心室肥大程度、組織病理學變化（H&E和Masson染色），并通過免疫熒光（檢測CD31、α-SMA）和免疫組化（檢測CD68）分析血管改變和巨噬細胞浸潤情況。
研究結果
3.1 肺功能損傷
與空氣暴露組相比，CS暴露顯著增加了小鼠的功能殘氣量（FRC），并降低了肺動態順應性（Cdyn）、最大中期呼氣流量（MMEF）以及FEV50/FVC比值。這表明CS暴露成功誘導了肺過度充氣和氣流受限，即COPD樣肺功能改變。LPAL本身對這些肺功能參數沒有顯著影響。
3.2 肺氣腫、炎癥與氣道重塑
CS暴露導致肺泡壁破壞、肺泡平均線性間隔（MLI）增加以及氣道炎癥評分升高，證實了肺氣腫和炎癥的存在。同時，CS暴露還引起了氣道膠原沉積顯著增加，表明氣道重塑的發生。LPAL并未對肺氣腫、炎癥或氣道膠原沉積產生額外影響。
3.3 血管重塑與右心室收縮壓升高
LPAL導致右肺血管壁顯著增厚，而左肺血管壁變薄。CS暴露同樣引起雙側肺血管壁增厚和血管肌化程度增加。在血流動力學方面，CS暴露和LPAL均可獨立升高右心室收縮壓（RVSP），且兩者聯合應用時表現出協同效應，導致RVSP進一步顯著升高。
3.4 右心室肥大
LPAL與CS暴露聯合應用顯著增加了心臟重量/體重比（HW/BW）、右心室游離壁厚度（RVWT）以及右心室心肌細胞橫截面積，表明右心室肥大。右心室心肌細胞面積與RVWT呈正相關。
3.5 右心室纖維化、巨噬細胞浸潤與毛細血管稀疏
CS暴露和LPAL均能獨立誘導右心室纖維化和巨噬細胞（CD68+細胞）浸潤。此外，兩者均導致右心室毛細血管密度（CD31+標記）降低。當CS暴露與LPAL聯合時，右心室纖維化和毛細血管稀疏的程度更為嚴重。
討論
本研究建立的LPAL-CS小鼠模型成功復制了COPD-肺心病的關鍵特征。CS暴露模擬了COPD的肺部病變（如肺氣腫、炎癥、氣道重塑），而LPAL則通過減少肺血管床和增加右心室后負荷，促進了肺動脈高壓和右心室重構的發生與發展。兩者協同作用，最終導致顯著的右心衰竭（RHF）病理改變。該模型為未來探索COPD-肺心病的分子機制和測試新的治療干預措施提供了有價值的臨床前工具。研究的局限性在于模型可能未完全涵蓋COPD患者中常見的所有合并癥及其相互作用。
結論
本研究通過結合香煙煙霧暴露和左肺動脈結扎，成功構建了一種能夠有效模擬COPD相關肺心病關鍵病理特征的新型小鼠模型。該模型為深入理解COPD-肺心病的復雜發病機制和開發新的治療策略奠定了重要基礎。
