癲癇是一種慢性腦部疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前也缺乏有效的生物標(biāo)志物。本研究旨在識(shí)別潛在的生物標(biāo)志物，并闡明癲癇中的調(diào)控途徑。從GSE60772、GSE88992和GSE100202數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了與癲癇相關(guān)的差異表達(dá)基因（DEGs）。通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)確定了核心基因，隨后篩選了與生長抑制和DNA損傷誘導(dǎo)的β（GADD45B）相關(guān)的下游通路。在鋰-毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇大鼠以及用谷氨酸處理的HT22細(xì)胞中沉默了GADD45B，以研究其對(duì)海馬神經(jīng)元損傷、鐵死亡（ferroptosis）、線粒體穩(wěn)態(tài)及其下游信號(hào)通路的影響。作為與癲癇相關(guān)核心基因的GADD45B在海馬組織中表達(dá)水平較高。在癲癇大鼠中沉默GADD45B可以抑制神經(jīng)元損傷和死亡。此外，它還降低了Fe²⁺、丙二醛（MDA）、4-羥基-2-壬烯醛（4-HNE）和活性氧（ROS）以及缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的水平，同時(shí)提高了谷胱甘肽（GSH）的水平；同時(shí)抑制了酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）的表達(dá)，并增加了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）的表達(dá)。通過抑制線粒體融合蛋白1（MFN1）和mitofilin，沉默GADD45B后線粒體穩(wěn)態(tài)得以維持。HIF-1信號(hào)通路是GADD45B的下游通路，其激活會(huì)逆轉(zhuǎn)GADD45B沉默對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡、鐵死亡和線粒體穩(wěn)態(tài)的保護(hù)作用。沉默GADD45B通過抑制鐵死亡和維持線粒體穩(wěn)態(tài)來減輕癲癇性神經(jīng)元死亡，這為癲癇的發(fā)病機(jī)制和潛在生物標(biāo)志物的研究提供了新的見解。

圖形摘要展示了GADD45B沉默介導(dǎo)的癲癇緩解機(jī)制。沉默GADD45B（LV-shGADD45B/si-GADD45B）通過HIF-1信號(hào)通路抑制鐵死亡并維持線粒體穩(wěn)態(tài)，從而緩解癲癇。Eras tin誘導(dǎo)的鐵死亡實(shí)驗(yàn)和Fenbendazole-d3激活HIF-1的結(jié)果證實(shí)了這一途徑的特異性。GADD45B可能通過調(diào)節(jié)HIF-1介導(dǎo)的鐵死亡和線粒體穩(wěn)態(tài)成為治療癲癇的目標(biāo)。