《The FASEB Journal》：Orexin Receptor Antagonism Improves Sleep Quality and Mitigates Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Responses in a Mouse Model
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本研究首次用雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）daridorexant可逆抑制OX1R/OX2R，在LPS小鼠中逆轉REM睡眠缺失、降低下丘腦Cxcl1、Ccl2、Tnf等促炎基因表達，并減輕急性肺損傷，提示“改善睡眠質量”可成為干預系統性炎癥（SI）及相關睡眠障礙的新策略。
睡眠與炎癥的“雙向道”
睡眠被剝奪時，外周血IL-6、TNF-α、CXCL1等促炎信號升高；反過來，給予低劑量脂多糖（LPS）后，小鼠在90 min內即出現REM睡眠幾乎歸零、非快速眼動睡眠（NREM）時間翻倍，總覺醒時間銳減——這是典型的“病態睡眠”。作者用C57BL/6J雄性小鼠復制了這一模型，并首次提出：若能在炎癥急性期“人為降低食欲素（orexin）信號”，是否可把睡眠重新拉回正軌，同時抑制失控的炎癥？
daridorexant——可逆“剎車”而非基因敲除
既往研究多使用orexin/ataxin-3轉基因小鼠，其神經元從出生起缺失，無法模擬臨床可逆阻斷。本文改用口服雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）daridorexant，100 mg/kg（游離堿當量）連續3天，于ZT7.5給藥，ZT8腹腔注射LPS 2.5 mg/kg。該劑量在小鼠可產生>90%受體占位，卻不會像基因敲除那樣伴隨發育代償。
睡眠“結構圖”被重新繪制
腦電/肌電（EEG/EMG）連續記錄6天。LPS使REM睡眠占比從基線49.8 min降至0.2 min，覺醒時間從396 min縮至53 min；而daridorexant讓REM episode數從0.7次恢復到17次，單次持續時長由3 s延長至34 s，NREM過度增長被拉回�；謴腿眨―ay5）黑暗相覺醒時間達222 min，接近基線值，提示“先把睡眠結構調回來，機體才能擺脫嗜睡”。
下丘腦轉錄風暴被“熄燈”
LPS刺激90 min后，下丘腦214個差異表達基因（DEG）中196個上調，GO條目集中于“response to cytokine”“response to LPS”；daridorexant讓其中76個基因顯著下調，包括Cxcl1、Ccl2、Ccl7、Tnf、Icam1等。實時定量PCR驗證：LPS組Cxcl1 mRNA升高約9倍，daridorexant將其壓至2倍；Ccl2、Ccl7、Tnf趨勢相同。作者笑稱：“給大腦吃了一粒安眠藥，卻把細胞因子的‘火’也一起澆了。”
肺不再“陪跑”
系統性炎癥常累及遠端器官。支氣管肺泡灌洗液（BALF）蛋白芯片顯示，LPS使CXCL1、CXCL10、CXCL13、G-CSF、TIMP-1信號集體爆表；daridorexant讓CXCL1水平下降60%，肺泡壁厚度從14.8%減至8.2%，病理評分顯著改善。肺組織qRT-PCR亦證實Cxcl1、Ccl2、Ccl7、Tnf同步下調。中樞抑制orexin信號，外周炎癥“火勢”同步減弱，提示免疫-神經軸存在快速互通。
orexin：既是“鬧鐘”也是“助燃劑”
在健康狀態下，orexin神經元于黑暗相活躍，維持覺醒；當LPS到來，其活動被內源性抑制，本意是“強迫宿主休息節能”。但若抑制過度，REM睡眠被“砍光”，覺醒持續低迷，反而加重免疫失衡。daridorexant模擬并優化了這一自我保護——可逆降低orexin信號，既讓REM“回歸”，又避免神經元過度抑制導致的病理嗜睡。
臨床遐想：把“好睡眠”開進ICU
作者指出，daridorexant已在美國上市用于失眠，劑量25–50 mg/日。本研究108 mg/kg屬小鼠等效高劑量，卻未觀察到耐受或行為異常，且連續3天給藥即可產生抗炎-促眠雙重效益。未來或可探索：
膿毒癥早期給予短程DORA，能否降低ICU獲得性虛弱；
慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并失眠患者，是否可通過阻斷OX1R/OX2R減輕急性加重；
與IL-6單抗等生物制劑聯用，是否產生協同下調“炎癥-失眠”正反饋。
尾聲：一場“好夢”的價值
從分子到行為，本文用數據重申：睡眠不是奢侈品，而是免疫必修課�？赡嬉种苚rexin信號，像精準調光開關，把被LPS拉偏的睡眠-覺醒曲線重新拉回穩態，同時悄悄關掉下丘腦與肺部的炎癥“聚光燈”�；蛟S不久的將來，進入病房的不再是簡單的鎮靜催眠藥，而是像daridorexant這樣“既哄你入睡，又替你消炎”的雙面手——讓每位患者都能帶著好夢，加速康復。
